Según los cosmólogos, cuando se formó el universo, hace unos 13.800 millones de años, sólo había tres elementos: hidrógeno, helio y litio. Como uno de los tres elementos originales, el litio se encuentra en toda nuestra atmósfera. El Sol, las estrellas y los meteoritos brillan con la llama de este elemento altamente reactivo.
Hoy en día, no solemos pensar en el litio como un mineral esencial en la fisiología humana y en su uso crítico para la expansión de la tecnología. El litio no evoca imágenes de estrellas, ríos tranquilos o cuerpos fuertes y sanos. En cambio, las imágenes del litio se asocian a farmacias, consultas médicas y salas traseras de hospitales psiquiátricos. El litio se percibe, casi exclusivamente, como un fármaco peligroso utilizado para tratar enfermedades mentales graves con efectos secundarios incapacitantes.
En un reciente artículo del New York Times titulado "No creo en Dios, pero creo en el litio", la autora Jamie Lowe ofrece un poderoso testimonio de su dramática respuesta al litio, el fármaco que alivió su manía y le permitió llevar una vida normal y feliz. Su artículo también describe el daño renal que la ha obligado a dejar el litio y la ha colocado en una lista de espera para un posible trasplante de riñón. Proporciona una visión única de los beneficios prescriptivos del litio que cambian la vida, y el miedo abrumador que tiene a la vida sin su litio; una vida sin su cordura.
He tratado a miles de pacientes con antecedentes similares a los de Jamie. Esto me llevó a preguntarme: ¿cómo puede un medicamento tener efectos tan importantes en la salud mental y, sin embargo, causar daños permanentes en la función renal y, a menudo, en la tiroidea?
Hace veinticinco años, intenté responder a esta pregunta buscando la dosis más baja de litio que aliviara los síntomas. En lugar de basar la dosis que prescribía en una cifra de un análisis de laboratorio que dictaba un "nivel terapéutico en sangre", escuchaba a mis pacientes. Empecé a ver que los pacientes que tomaban una dosis más baja de litio (dosis más cercanas a las trazas que se encuentran de forma natural en el medio ambiente) seguían experimentando resultados clínicos significativos.
La psiquiatría tiene mucho que aprender de la historia no contada de uno de sus fármacos más antiguos.
El litio como mineral
El litio recibió su nombre oficial de un químico sueco llamado Johan August Arfvedson en 1817. Aisló el elemento mientras estudiaba la petalita (un rico yacimiento mineral que se encuentra en los suelos) en la remota isla de Uto. La singular sustancia recibió el nombre de litio por la palabra griega lithos, que significa literalmente "de piedra".
Apenas un año después de su descubrimiento inicial, los investigadores se dieron cuenta de que este nuevo elemento tenía algo especial. El mineral de litio, molido en un polvo fino, convertía las llamas en un brillante color carmesí que se intensificaba hasta un blanco deslumbrante cuando ardía con fuerza. Además de ser muy reactivo, el metal era ligero, maleable y buen conductor del calor y la electricidad. Estas características hicieron del litio un producto deseable inmediatamente para fines industriales y manufactureros. Desde entonces se ha utilizado para múltiples aplicaciones: en piezas de aviones, fuegos artificiales, utensilios de cocina resistentes al calor, lentes focales e incluso como material de fusión en centrales eléctricas. Hoy, el mineral se utiliza sobre todo para fabricar las baterías de iones de litio que alimentan nuestros teléfonos móviles, tabletas, ordenadores portátiles y vehículos ecológicos.
En los dos últimos siglos, los científicos han profundizado en el conocimiento de este metal alcalinotérreo, que ahora se sabe que es relativamente común en la corteza terrestre. Como vigésimo séptimo elemento más abundante, puede encontrarse en sedimentos rocosos, salares y manantiales minerales en concentraciones variables por todo el planeta. Los mayores yacimientos de litio son los salares, o vastas cuencas salinas en los desiertos de Sudamérica. El litio también está muy concentrado en los lechos de arcilla y en las minas de roca dura subterráneas dispersas por Australia, China y algunas partes de Norteamérica.
De hecho, el litio es tan omnipresente en estos entornos que es fácil encontrarlo en los alimentos y el agua. La Agencia de Protección del Medio Ambiente de EE.UU. ha calculado que la ingesta diaria de litio de un adulto medio oscila entre 0,65 mg y 3 mg. Los cereales y las verduras son las principales fuentes de litio en una dieta normal, mientras que los subproductos animales, como los huevos y la leche, aportan el resto. El litio incluso se ha añadido oficialmente a la lista de oligoelementos nutricionalmente esenciales de la Organización Mundial de la Salud, junto con el zinc, el yodo y otros.
Sin embargo, la fuente más frecuente de litio en la dieta moderna es el agua del grifo. Dependiendo de la ubicación geográfica, el agua potable contiene cantidades sustanciales de litio natural. Según estudios medioambientales, el agua con alto contenido mineral puede traducirse en unos 2 mg de litio al día.
Se ha investigado poco sobre las consecuencias específicas de la deficiencia de litio en humanos. Sin embargo, los ensayos en los que se ha sometido a animales a dietas bajas en litio han revelado una gran disminución de la función reproductora, la esperanza de vida y el metabolismo lipídico. Es muy posible que la deficiencia de litio tenga muchos otros efectos sobre la fisiología humana, pero el estudio del litio nutricional se ha visto eclipsado por la volátil reputación del litio farmacéutico en altas dosis.
El litio como medicamento
La documentación oficial de las aplicaciones médicas del litio fue publicada por primera vez por el médico londinense Alfred Baring Garrod, que lo utilizó para tratar a pacientes con gota. Tras descubrir ácido úrico en la sangre de sus pacientes con gota, escribió sobre el uso pionero del litio en su tratado de 1859, Naturaleza y tratamiento de la gota y la gota reumática. Entre las décadas de 1850 y 1890, varios otros médicos experimentaron con el tratamiento con litio porque en aquella época el ácido úrico se consideraba un factor crítico en muchas enfermedades.
Tanto en la literatura médica como en la publicidad popular de la época abundaban los elogios al litio. El catálogo de Sears, Roebuck & Company de 1908 anunciaba los comprimidos efervescentes de litio de Schieffelin para diversas afecciones relacionadas con el ácido úrico. En 1907, The Merck Index enumeraba 43 preparados medicinales diferentes que contenían litio. Incluso el empresario de refrescos Charles Leiper Grigg comprendió que el litio tenía algo especial. En 1929, presentó una bebida llamada Refresco de lima-limón litiado Bib-Label con el eslogan "Le quita el mal humor al gruñón". Aclamado por mejorar el humor y curar la resaca, este producto acabó rebautizado como 7 Up. El "7" supuestamente representa el peso atómico redondeado del elemento litio (6,9), y el "Up" (arriba) sugiere su poder para levantar el ánimo. El litio siguió siendo un ingrediente de 7 Up hasta 1950.
Se atribuye a un psiquiatra australiano, el Dr. John Cade, el primer experimento con altas dosis de citrato de litio y carbonato de litio como tratamiento para la enfermedad maníaco depresiva en 1949. Observó, primero en animales y luego en humanos, que el litio estabilizaba el estado de ánimo, restablecía la memoria y mejoraba la función cognitiva, incluso en los sujetos más difíciles. Debido a su estudio bien estructurado y a los espectaculares resultados, algunos historiadores de la medicina consideran que Cade marcó el comienzo de la psicofarmacología moderna.
Desgraciadamente, los éxitos del tratamiento de Cade no se produjeron en el momento oportuno. Ese mismo año, 1949, aparecieron en los medios de comunicación informes sobre reacciones adversas de pacientes que tomaban cloruro de litio en EE.UU. Como los médicos animaban a los pacientes con cardiopatías e hipertensión a evitar el cloruro sódico, el cloruro de litio se comercializó como alternativa al cloruro sódico en cuatro preparados diferentes: Salti-salt, Milosal, Foodsal y Westsal. A finales de los años cuarenta y principios de los cincuenta, médicos de todo el país publicaron informes de pacientes que desarrollaron intoxicación por litio tras haber consumido grandes cantidades incontroladas de Westsal. También se informó de varias muertes, lo que llevó a la FDA a prohibir el uso de sustitutos de la sal de litio. "¡Detengan de inmediato el uso de esta peligrosa intoxicación!", exhortó la FDA. El litio cayó en desgracia en la comunidad médica estadounidense.
A pesar de esta debacle del cloruro de litio, los ensayos que probaban la eficacia del carbonato de litio para la manía continuaron en Australia y Francia. Con el tiempo, las investigaciones de otros países resultaron tan convincentes que, a finales de la década, se formó una "clandestinidad del litio" de médicos estadounidenses que prescribían litio sin la aprobación oficial de la FDA. Finalmente, la FDA autorizó el litio en 1970 como nuevo fármaco en investigación para el tratamiento de la manía aguda. Para entonces, muchos otros países ya habían aprobado el litio, como Francia, Reino Unido, Alemania e Italia. En 1974, el litio fue finalmente aprobado para prevenir la manía recurrente.
Desde la aprobación oficial por la FDA de las dosis farmacéuticas de litio, este mineral ha demostrado ser uno de los fármacos más versátiles y exitosos de la psiquiatría. Según las directrices de tratamiento, el carbonato de litio está reconocido como la terapia de primera línea en pacientes con trastorno bipolar. Recientes metaanálisis subrayan la superioridad del litio como profiláctico tanto para la manía como para la depresión. También se ha demostrado la eficacia del litio en la prevención del suicidio. Aunque los antidepresivos pueden tratar la depresión, a menudo exacerban síntomas de agitación, inquietud, irritabilidad e ira que pueden conducir a la impulsividad y la agresividad. El litio, por el contrario, tiene efectos específicos contra el suicidio que son independientes de la estabilización del estado de ánimo. También existen numerosas publicaciones que respaldan el uso del litio en un amplio espectro de otras afecciones neurológicas, como el abuso de sustancias, el comportamiento violento y agresivo, el TDAH y el deterioro cognitivo.
Aún no se conocen en su totalidad los mecanismos farmacológicos por los que actúa el litio, aunque existen muchas hipótesis bien fundamentadas. Al parecer, el litio actúa de dos maneras fundamentales en la neuroquímica del organismo: reparando las neuronas dañadas y estimulando el crecimiento neuronal. Los mecanismos propuestos para el efecto del litio en el equilibrio del estado de ánimo incluyen la alteración de los niveles de dopamina, glutamato y GABA en las sinapsis, así como la modulación de las vías de mensajería secundaria que afectan a la neurotransmisión, incluido el sistema de la adenilil ciclasa, la vía de señalización del AMPc y el sistema de fosfoinosítidos. Cada vez hay más pruebas de que las diversas acciones neuroprotectoras del litio implican cambios directos en la expresión de múltiples genes.
Antes se creía que los genes eran nuestro sino. Científicos y médicos se aferraban a la idea de que el ser humano tenía un código genético fijo desde el momento de la concepción y que las mutaciones eran un indicador seguro de enfermedad. Sin embargo, ahora se sabe que los factores ambientales influyen profundamente en la forma en que se expresan los genes. El estudio de la epigenética ha revelado que los factores relacionados con el estilo de vida, como la actividad física, el aprendizaje, la exposición al estrés y los compuestos farmacológicos, pueden activar o desactivar los genes. El mineral de litio es un potente factor epigenético. Los principales mecanismos epigenéticos son las modificaciones de las histonas y los cambios en la metilación del ADN. El litio actúa en ambos canales y se ha demostrado que influye en la expresión de más de 50 genes diferentes. Trabajando en estas vías epigenéticas, el litio favorece una amplia gama de acciones neuroprotectoras y neurotróficas que cambian literalmente la fisiología cerebral.
Dosis bajas de litio
Creo que el litio es el medicamento más eficaz en psiquiatría. A lo largo de los años, los psiquiatras han dudado en prescribir litio porque es tóxico a dosis farmacéuticas. La preocupación por los efectos secundarios y la toxicidad es inexistente cuando el litio se utiliza como suplemento nutricional a dosis bajas. El potencial sin explotar de las dosis bajas de litio en psiquiatría tiene implicaciones para cambiar drásticamente la práctica clínica con una estrategia segura e integradora para el tratamiento de las enfermedades mentales.
He tratado a niños de tan sólo 4 años y a adultos de más de 70 con dosis bajas de litio. He aquí algunos ejemplos de los cientos de pacientes en los que este tratamiento ha tenido éxito.
Peter, un niño de 4 años, padecía un TDAH grave. Incluso a su corta edad, era rechazado por otros niños, y se pidió a sus padres que lo sacaran de preescolar. Era fácil observar sus comportamientos agresivos en mi consulta. Un análisis de oligoelementos de una muestra de pelo reveló que no había litio detectable. Le receté 250 mcg de litio en forma líquida. La molesta agresividad de Peter disminuyó. Empezó a hacer amigos y, con el tiempo, empezó a cooperar con otros niños en un nuevo centro preescolar.
A los 8 años, Shawn se metía a menudo en problemas por acoso escolar. Aunque le habían diagnosticado TDAH, los estimulantes no le habían ayudado. Su análisis de minerales traza no mostraba litio detectable. Con 2 mg de orotato de litio, mostró una mejoría significativa y perdió el interés por acosar a otros niños.
Amy, una paciente de 20 años, fue diagnosticada de trastorno bipolar. Le había ido mejor con Depakote, pero seguía teniendo ataques de ira y rabietas incontroladas. Aunque una vez le habían recetado litio, había sufrido efectos secundarios que le impedían seguir tomándolo. Le receté 10 mg de litio junto con el Depakote. Su estado mejoró tanto que pudo dejar un internado terapéutico para volver a casa.
Un hombre de mediana edad llamado Brian concertó una cita conmigo para hablar de sus problemas de ira e irritabilidad. No me costó imaginarme estos problemas, ya que inevitablemente llegué 15 minutos tarde al llamarle a mi consulta. Me regañó durante la mayor parte de la sesión, y más tarde me enteré de que había sido verbalmente abusivo con mi personal. Me enteré de que Brian había sufrido una depresión y que estaba tomando un antidepresivo, pero su irritabilidad persistía. Su mujer informó de que su ira al volante había aumentado hasta tal punto que se bajaba del coche y gritaba a los demás conductores. Añadí 10 mg de litio al tratamiento antidepresivo de Brian. Tanto él como su mujer informaron más tarde de que su rabia al volante se había reducido a una leve frustración.
El caso de mi paciente Patricia fue revelador por todas mis estrategias de evaluación: historia clínica, historia familiar y análisis de oligoelementos. Terapeuta de 43 años, a los 18 se le había diagnosticado depresión y abuso de alcohol. Por su historial me enteré de que su familia de origen estaba profundamente afectada por el alcoholismo. Patricia había estado tomando un antidepresivo y había trabajado duro para mantener su sobriedad durante 10 años. Acudió a mí en busca de un mayor apoyo, ya que se quejaba de que era una "borracha seca", aferrada a una "sobriedad en blanco". Se sentía crónicamente irritable. Los análisis de oligoelementos revelaron cierto nivel de litio en su pelo, pero era bajo.
Seis semanas después de que le recetara 5 mg de litio, Patricia vino a mi consulta llorando. En parte estaba contenta porque ya no sentía un nivel constante de irritabilidad, pero también se daba cuenta con pesar de lo que debía de ser para su familia haber tolerado su irritabilidad y su ira durante tanto tiempo.
En un esfuerzo por organizar y difundir la información sobre las dosis bajas de litio, he empezado a recopilar más estudios de casos e investigaciones en curso en el sitio web www.lowdoselithium.org.
En 1970, un estudio de investigación analizó los niveles de litio derivado orgánicamente en el agua de 27 condados tejanos y los comparó con la incidencia de ingresos y readmisiones por psicosis, neurosis y trastornos de la personalidad en los hospitales mentales estatales locales. Se recogieron y analizaron los datos de un periodo de 2 años. Los autores observaron una marcada tendencia: cuanto mayor era el contenido de litio en el suministro de agua, menor era la tasa de enfermedades psiquiátricas en ese condado. Esta asociación seguía siendo significativa incluso después de corregir posibles variables de confusión, como la densidad de población y la distancia a los hospitales estatales más cercanos.
Un estudio de seguimiento en los mismos condados texanos analizó variables similares durante un periodo más largo de 9 años. Los investigadores llegaron a resultados casi idénticos: la incidencia de suicidios, homicidios y violaciones era significativamente mayor en los condados en los que el agua potable contenía poco o nada de litio, frente a los que tenían niveles que oscilaban entre 70 y 170 mcg/l. Sin saber si estos sorprendentes resultados eran de algún modo exclusivos de esa región geográfica, otros investigadores han intentado replicar el modelo de estudio en otras zonas del planeta. Los estudios sobre el litio en el agua se han repetido a escala internacional en lugares de Austria, Inglaterra, Grecia y Japón. En general, la recopilación ha revelado una fuerte correlación inversa entre la delincuencia agresiva y el suicidio y los niveles suplementarios de litio en el suministro de agua.
Otro hallazgo interesante procede de un estudio que analizó los niveles de litio en el pelo de los delincuentes. El análisis capilar de oligoelementos es uno de los métodos más precisos para comprobar el estado mineral a largo plazo y, por tanto, resulta muy ventajoso para determinar dónde hay deficiencias. Este estudio descubrió que los delincuentes violentos apenas tenían reservas de litio cuando se les realizó el análisis de minerales en el pelo, lo que llevó a pensar que tal vez la deficiencia de litio contribuía a los comportamientos agresivos y de oposición.
Sin embargo, la investigación más fascinante de los últimos tiempos se ha centrado en el uso del litio para la enfermedad de Alzheimer. Dado que es la única causa de muerte de las 10 principales en Estados Unidos que no puede prevenirse, curarse o ralentizarse, los investigadores gastan miles de millones de dólares en la enfermedad de Alzheimer. Cada vez son más los investigadores que sugieren que el litio puede aportar beneficios significativos en el tratamiento y la prevención del Alzheimer.
Se ha demostrado que el litio altera la enzima clave responsable del desarrollo de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares asociados a la enfermedad de Alzheimer. Esta enzima es la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), una serina/treonina proteína cinasa importante en el crecimiento y desarrollo neuronal. En particular, se requieren niveles específicos de GSK-3 para llevar a cabo la remodelación sináptica que impulsa la formación de la memoria.
En la enfermedad de Alzheimer, la GSK-3 se vuelve hiperactiva en las zonas del cerebro que controlan la memoria y el comportamiento, como el hipocampo y el córtex frontal. Este aumento estimula a la GSK-3 a fosforilar, o activar, las proteínas beta-amiloide y tau en las neuronas de estas regiones a un ritmo aberrantemente elevado. Con el tiempo, estas proteínas se acumulan y crean las características placas y ovillos neurofibrilares que alteran el tejido cerebral y provocan síntomas de deterioro cognitivo. El litio actúa como inhibidor directo de la GSK-3 para evitar esta sobreexpresión, deteniendo la producción inadecuada de amiloide y la hiperfosforilación de las proteínas tau antes de que deterioren la función cerebral.
Además de proteger el cerebro del desarrollo de placas y ovillos, se ha demostrado que el litio repara los daños existentes provocados por la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Los iones de litio, por ejemplo, favorecen la síntesis y liberación de factores neurotróficos clave como el factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) y la neurotrofina-3 (NT-3), que a su vez estimulan el crecimiento y la reparación de las neuronas. Se ha observado que los pacientes que toman litio tienen volúmenes de materia gris en el cerebro significativamente mayores. Un estudio ha demostrado incluso directamente que las células nerviosas dañadas expuestas al litio responden con aumentos en el número y la longitud de las dendritas.
En un ensayo reciente publicado en Current Alzheimer's Research, se administró una dosis nutricional de sólo 300 mcg de litio a pacientes con Alzheimer durante 15 meses. En comparación con el grupo de control, los que recibieron dosis bajas de litio mostraron mejoras significativas en los marcadores cognitivos tras sólo 3 meses de tratamiento. Además, estos efectos protectores parecieron reforzarse a medida que avanzaba el estudio, y muchos de los individuos tratados con litio mostraron notables mejoras cognitivas al final del ensayo. Estos resultados sugieren que el litio podría ser un tratamiento viable para la enfermedad de Alzheimer si se utiliza en dosis bajas a largo plazo.
El Dr. Nassir Ghaemi, uno de los defensores más notables y respetados del uso del litio en la comunidad médica, publicó recientemente una revisión en 2014 en Australian and New Zealand Journal of Psychiatry que resume los beneficios del tratamiento con dosis bajas de litio. Ghaemi y sus colegas realizaron una revisión sistemática de 24 informes clínicos, epidemiológicos y biológicos que evaluaron el litio estándar o en dosis bajas para la demencia junto con otros beneficios conductuales o médicos. Cinco de los siete estudios epidemiológicos establecieron una correlación entre el tratamiento con dosis estándar de litio y las bajas tasas de demencia, mientras que otros cuatro ensayos clínicos aleatorizados demostraron que las dosis bajas de litio aportaban más beneficios a los pacientes con demencia de Alzheimer que el placebo. Basándose en estos hallazgos, Ghaemi subrayó que "el litio es, con diferencia, el fármaco más probado para mantener vivas las neuronas, en animales y en humanos, de forma consistente y con muchos estudios replicados".
El futuro del litio
Reconocer que la nutrición es clave para la salud cerebral es una premisa fundamental de la medicina integrativa. En lugar de centrarse en un solo tipo de intervención, la medicina integrativa trata de abordar todos los factores que pueden contribuir a un trastorno mental, aunando suplementos nutricionales, medicamentos, psicoterapia y cambios en el estilo de vida.
El litio debe ser reconocido como un componente crítico de las evaluaciones nutricionales. El litio es un suplemento nutricional infrautilizado. Sus diversos mecanismos neuroprotectores son realmente notables. La literatura científica ha demostrado que el litio modula la GSK-3, potencia la liberación de factores neurotróficos como el FNDC y promueve cambios epigenéticos que reinician la trayectoria de la enfermedad mental. El litio es potente, fiable, rentable y, a dosis bajas, completamente seguro.
Con dosis bajas de litio, disponemos de un suplemento nutricional seguro y eficaz para tratar una amplia gama de síntomas incapacitantes de la enfermedad mental. Quizá en el futuro, pacientes como Jamie Lowe, la autora del artículo del New York Times, no se vean obligados a tomar una decisión entre la salud mental y la física. La convincente y creciente literatura científica sobre los beneficios del tratamiento con dosis bajas de litio, combinada con más de 25 años de práctica clínica, me han convencido de que con dosis bajas de litio es totalmente posible tener ambas cosas.
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Referencias
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Comentario: Ver también: