Menos de veinte minutos después de terminar este artículo, tu cerebro empezará a almacenar la información que acabas de leer en un estallido coordinado de actividad neuronal. La base de este proceso es un fenómeno conocido como traducción dendrítica, que implica un aumento de la producción localizada de proteínas en las dendritas, las ramificaciones espinosas que se proyectan desde el cuerpo celular de la neurona y reciben señales de otras neuronas en las sinapsis. Se trata de un proceso clave para la memoria, y su disfunción está relacionada con trastornos intelectuales.
© iStock.com via koto_fejaLa actividad que tiene lugar dentro de las dendritas que se ramifican de los cuerpos celulares de las neuronas es clave para la formación de la memoria.
"Las limitaciones tecnológicas han impedido durante mucho tiempo realizar un inventario exhaustivo de la actividad en la sinapsis implicada en la formación de la memoria", afirma la autora principal, Ezgi Hacisuleyman, que realizó la investigación como investigadora postdoctoral en el laboratorio de Darnell. Ahora es profesora adjunta en el Instituto de Innovación y Tecnología Biomédicas Herbert Wertheim UF Scripps. "Nuestras nuevas técnicas pueden lograr esto con una resolución extremadamente alta para observar neuronas in vitro que imitan de cerca lo que vemos en el cerebro".
"El trabajo de Hacisuleyman define una vía bioquímica totalmente nueva que encaja, complementa y amplía enormemente lo que ya sabíamos sobre la memoria y el aprendizaje", añade Darnell, profesor Robert y Harriet Heilbrunn.
Una forma única de metabolizar el ARN
La formación de la memoria se centra en el hipocampo, una región del cerebro tan importante para el aprendizaje que, cuando los cirujanos se la extirparon a personas con epilepsia en la década de 1940, los pacientes recordaron su infancia pero perdieron la capacidad de formar nuevos recuerdos. Desde entonces ha quedado claro que los recuerdos se forman, en parte, gracias a la síntesis de nuevas proteínas en las dendritas del hipocampo.
© Jason SnyderNeuronas recién generadas (en blanco) en la región del hipocampo del cerebro
Resulta que este sistema es la base de la formación de recuerdos y el aprendizaje de nueva información, y se convirtió en el centro de atención del laboratorio de Darnell, culminando en 2003 con el desarrollo por parte de su equipo del CLIP, un método que permitía a los investigadores estudiar las proteínas que se unen al ARN e influyen en él. Pero seguían existiendo limitaciones. "Todavía faltaban muchos detalles sobre cómo responden las neuronas a los estímulos en las dendritas", afirma Hacisuleyman. "Necesitábamos esa información, porque desempeña un papel importante en la determinación del funcionamiento de las neuronas, y donde las cosas suelen torcerse en las enfermedades neurológicas".
1.000 micropéptidos
Para tener una mejor idea del papel que desempeñan los cambios en las dendritas en el aprendizaje, Hacisuleyman amplió la plataforma TurboID para que funcionara conjuntamente con la secuenciación del ARN, el CLIP y el análisis de la traducción y las proteínas. La plataforma permitió al equipo rastrear la actividad en las dendritas antes, durante y varios minutos después de la activación de la neurona, captando los momentos críticos para la síntesis de proteínas en la célula y, lo que es más importante, la etapa considerada clave para la formación de la memoria.
El análisis de estos momentos cruciales reveló una agitación microscópica en la dendrita. Tras la activación, los ribosomas locales saltan sobre los ARNm, una acción que tiene todas las características bioquímicas de la formación de la memoria y que, según los modelos, hará que la dendrita produzca no sólo nuevas proteínas, sino 1.000 pequeñas proteínas conocidas como micropéptidos, con una función aún desconocida. El equipo también identificó una proteína de unión al ARN que ayuda a sellar la conexión entre estos ribosomas y el ARNm, y demostró que si esa proteína se desactiva, no se formarán los micropéptidos propuestos ni sus proteínas descendentes asociadas.
"No sabíamos que estos micropéptidos pudieran existir", afirma Darnell. "Esto abre un nuevo campo de estudio en el que podemos preguntarnos qué hacen estos péptidos y qué papel desempeñan en la formación de la memoria. Es un descubrimiento tan vasto que hay docenas, si no cientos, de vías en las que profundizar".
Entre las muchas observaciones que los investigadores desentrañarán en futuros estudios, destacó una: el equipo observó que cierta proteína sobresalía por su prolífica unión al ARNm en la dendrita. La proteína, denominada FMRP, es clave para el desarrollo y la función cerebrales, y las mutaciones genéticas que afectan negativamente a la FMRP contribuyen al síndrome del cromosoma X frágil, una de las causas genéticas más comunes de discapacidad intelectual. "Nuestros hallazgos encajan perfectamente con la biología molecular de la FMRP y abren la puerta a futuras investigaciones sobre lo que falla en el síndrome de X frágil", afirma Darnell.
Más allá de los hallazgos inmediatos del artículo, (la plataforma) dendrítica-TurboID también podría permitir a los investigadores examinar la regulación del ARN y la síntesis de proteínas en otras regiones del cerebro y aplicar los resultados a diferentes enfermedades. "Ahora podemos empezar a examinar muchos otros lugares con lupa", afirma Hacisuleyman.
"Cuando desarrollas una técnica nueva como hizo Hacisuleyman, entras en una habitación en la que nadie había estado antes", añade Darnell. "Se enciende la luz y los hallazgos te dejan sin aliento".
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