Imagen
© Desconocido
El cannabis es una de las drogas de abuso más utilizadas en todo el mundo. Como todas las drogas, sus múltiples propiedades pueden provocar efectos muy diversos.

Entre los más desafortunados está la aparición de psicosis y el desarrollo de lo que se conoce como esquizofrenia inducida por (ab)uso de cannabis.

Como otras drogas, también, se conoce poco sobre los mecanismos neurobiológicos por los que este fenómeno ocurre. Y entramos en el debate de siempre ¿por qué unos sí y otros no? ¿Cómo puede ser que dos personas con el mismo nivel de consumo puedan terminar de forma tan distinta?

No es m idea hablar sobre los factores que llevan a una persona a volverse adicta. Lo que quiero comentar es una revisión que tiene un tiempo, pero muy interesante, ya que parece describir los mecanismos por los cuales esta droga es capaz de provocar esquizofrenia en ciertos individuos.

Pero antes, un breve repaso.
Entre los múltiples síntomas de la esquizofrenia, aquellos más llamativos y que la gente reconoce más fácilmente está la psicosis. Este síntoma está principalmente causado por una hiperactividad dopaminérgica en la corteza frontal. En el mecanismo que regula la actividad de las neuronas de dopamina cortical, la reducción en la actividad de los receptores NMDA provoca una hiperactivación de la vía dopaminérgica 1, lo que podría estar contribuyendo a la aparición de los síntomas positivos de la esquizofrenia.

El sistema endocannabinoide está compuesto por un grupo de lípidos neuromoduladores (anandamida y 2-araquidonilglicerol, o 2-AG), receptores para estos lípidos (CB1 y CB2) y encargados de degradar estas sustancias (FAAH). De todos, el protagonista de la entrada de hoy es el primero de los receptores.
El CB1 es fundamental para muchas funciones, entre las que se cuenta la prevención de neurotoxicidad causada por la activación del receptor NMDA. De hecho, es la actividad de este receptor NMDA la que dispara la demanda de endocannabinoides para modular las corrientes de calcio. Así, una de las funciones fisiológicas de este sistema es mantener la actividad del NMDA dentro de un margen de seguridad y evitar procesos de excitotoxicidad en las neuronas.

Es importante mencionar este receptor glutamatérgico porque, al parecer, es el responsable de que el abuso de cannabis acelere la aparición de esquizofrenia en personas vulnerables. Se ha propuesto que los endocannabinoides (y por tanto, los cannabinoides) reducen la actividad del receptor NMDA 1) limitando la liberación presináptica de glutamato, o 2) interfiriendo con las vías de señalización postsinápticas reguladas por este receptor.

CB1-NMDA
© DesconocidoEsquema de algunas funciones fisiológicas que implican la relación entre el CB1 y el NMDA
La eficacia de esta modulación radica en que el efecto del sistema endocannabinoide sea proporcional a la potencia de la actividad del receptor NMDA 2, por lo que desequilibrios en el primero pueden provocar una disminución en la activación del receptor NMDA.

Mientras que la duración de estos efectos es temporal y el organismo es capaz de recuperar su funcionamiento normal, un control exagerado del CB1 sobre el NMDA puede provocar una hipofunción a largo plazo. La asociación CB1-NMDA depende (tanto física como funcionalmente) de la proteína HINT1 3,4. Es más, existe evidencia de que la ausencia de esta proteína impide la interacción funcional y molecular de ambos receptores, por lo que el CB1 es incapaz de reducir el flujo de calcio mediado por el NMDA.

Curiosamente, uno de los genes diana en la esquizofrenia es el HINT1. En pacientes con este trastorno, se ha visto que variantes de la proteína derivada de este gen pueden influir en el aumento en la hipofunción del NMDA causada por cannabinoides que disparan los mecanismos de regulación de manera excesiva, inoportuna y con demasiada intensidad. Así pues, el HINT1 se convierte en un candidato a tener en cuenta a la hora de calcular el riesgo de una persona a debutar en caso de que esta sea abusadora de cannabis.

Sin embargo, como comentaba antes, el sistema endocannabinoide en general (y el CB1 en particular) está implicado en múltiples funciones y procesos. Me pregunto si la relación de ambos sistemas será igual en otro tipo de situaciones, como el aumento de la actividad de estos receptores derivado de la dieta. O si, por ejemplo, tiene también algo que ver con que los eventos dolorosos se recuerden menos vívidamente *. ¡Interesante asunto!
* El receptor CB1 y el resto del sistema endocannabinoide mantienen una estrecha relación con el sistema opioide, muy implicado en la analgesia 5.

Referencia

Sánchez-Blázquez P, et al. The cannabinoid receptor 1 associates with NMDA receptors to produce glutamatergic hypofunction: implications in psychosis and schizophrenia. Front Pharmacol, 2014; 4:a164.