Lo que una vez fue la última frontera del genoma humano -el cromosoma Y- acaba de ser cartografiado en su totalidad.
© N. Hanacek/NIST
La secuenciación del ADN no es tan sencilla como leer el material genético desde el principio hasta el final de un genoma. El ADN se fragmenta cuando se extrae de las células, e incluso los mejores equipos de secuenciación sólo pueden procesar fragmentos relativamente pequeños de ADN cada vez. Por ello, los investigadores y los médicos recurren a programas informáticos especiales para unir los fragmentos de código secuenciado en el orden correcto, como si se tratara de un puzzle.
Un genoma de referencia es un genoma separado, ya reconstruido, que sirve de guía, como las imágenes que aparecen en las cajas de los puzzles. Y como el 99,9% del código genético de nuestra especie es compartido, cualquier genoma humano se asemejaría mucho a un genoma de referencia.
El año pasado, un equipo del consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), formado por expertos de decenas de organizaciones como el NIST, generó el genoma de referencia más completo hasta el momento utilizando nuevas tecnologías de secuenciación para descifrar regiones del genoma antes indescifrables. Pero las células utilizadas en ese trabajo no contenían el más desconcertante de todos, el cromosoma Y.
"Todos los cromosomas contienen secciones de ADN muy repetitivo, pero más de la mitad del cromosoma Y es así", explica Justin Zook, coautor del estudio y director del consorcio Genome in a Bottle (GIAB) del NIST. "Si se utiliza la analogía del rompecabezas, gran parte del cromosoma Y se parece a menudo a los fondos, donde todas las piezas se parecen mucho".
Con esta nueva empresa, el T2T no partía de cero, pues el GIAB ya se había puesto manos a la obra.
La misión del GIAB es producir materiales de prueba, o puntos de referencia, que puedan utilizarse para evaluar tecnologías o métodos de secuenciación. Los propios materiales son lecturas muy precisas de genes específicos que pueden actuar como clave de respuesta para comprobar los resultados de un método de secuenciación concreto.
El NIST ha analizado rigurosamente varios genomas humanos individuales para crear sus materiales de referencia. Aunque el GIAB aún no ha elaborado un punto de referencia específico para el cromosoma Y, el consorcio ha estudiado exhaustivamente un genoma, acumulando la mayor colección de datos sobre el cromosoma Y previa al nuevo estudio.
Esos datos sirvieron de punto de partida a los autores del nuevo estudio, que centraron su análisis en el cromosoma Y del GIAB, del que se tiene un mejor conocimiento. Examinaron la muestra con una combinación de tecnologías de vanguardia -a saber, secuenciación de alta fidelidad y nanoporos- que hacen que las piezas del rompecabezas de fragmentos de ADN sean más grandes y, por tanto, más fáciles de ensamblar.
Una herramienta de análisis de aprendizaje automático y una gama de otros programas avanzados ayudaron al equipo a identificar y ensamblar las piezas del cromosoma. Más de 62 millones de letras de código genético más tarde, los autores habían deletreado el cromosoma Y GIAB de adelante hacia atrás.
Los investigadores compararon su secuencia completa del cromosoma Y, denominada T2T-Y, con las partes del cromosoma Y del genoma de referencia más utilizado, donde abundan los tramos de código ausente. Utilizando ambos como guía para secuenciar un grupo diverso de más de 1.200 genomas distintos, descubrieron que el T2T-Y mejoraba drásticamente los resultados.
T2T-Y, en combinación con el genoma de referencia anterior del grupo, T2T-CHM13, representa el primer genoma completo del mundo para la mitad de la población con un cromosoma Y.
La nueva adición podría ser útil para identificar y diagnosticar las pocas afecciones conocidas relacionadas con genes del cromosoma Y. Pero lo más importante es el potencial de la nueva referencia para arrojar luz sobre nuevos genes y su función.
"Sin duda hay aspectos de la fertilidad y algunos trastornos genéticos que están relacionados con genes del cromosoma Y", dijo Zook. "Pero como hasta ahora ha sido tan difícil de analizar, es posible que aún no sepamos lo importante que es el cromosoma Y".
En el NIST, Zook y sus compañeros investigadores del GIAB han desarrollado un nuevo punto de referencia basado en los cromosomas X e Y ensamblados por el T2T para ayudar a trasladar a la realidad el impacto potencial del nuevo material de referencia.
Artículo: Arang Rhie et al. The complete sequence of a human Y chromosome. Nature. Published online Aug. 23, 2023. DOI: 10.1038/s41586-023-06457-y
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