Traducido por el equipo de SOTT.net en español
Resumen

Las células de nuestro cuerpo siguen un ciclo de 24 horas, el reloj circadiano. Las alteraciones de este ciclo, por ejemplo por trabajar en turnos de noche, pueden provocar enfermedades. En los últimos años ha quedado claro que el reloj puede alterarse en órganos o tejidos concretos. Para estudiar y potencialmente curar los problemas de los relojes dentro de nuestras células, científicos holandeses y japoneses crearon un compuesto que alarga el ciclo de 24 horas y que puede activarse o desactivarse mediante la luz. Demostraron que es posible cambiar el ciclo de 24 horas en células o tejidos a un ciclo de 28 horas activando el compuesto. Tras la desactivación, las células y los tejidos volvieron a un ciclo casi normal. El compuesto puede utilizarse para investigar los relojes del interior de nuestras células y, con el tiempo, puede servir para tratar enfermedades causadas por un reloj alterado.
Reversible modulation of the circadian clock
© Illustration Issey Takahashi
Modulación reversible del reloj circadiano mediante la cronofarmacología. Utilizando la luz para interconvertir dos isómeros de una pequeña molécula fotosensible, es posible marcar el ritmo del tiempo celular. Mientras que la irradiación con luz violeta alarga el reloj normal de 24 horas a 28 horas, la luz verde desactiva este efecto y devuelve el reloj a la normalidad.
El reloj biológico está presente en casi todas las células de un organismo. A medida que surgen más y más pruebas de que los relojes de ciertos órganos podrían estar desincronizados, surge la necesidad de investigar y reajustar estos relojes localmente. Científicos de los Países Bajos y Japón introdujeron un interruptor de encendido/apagado controlado por la luz en un inhibidor de quinasa, que afecta a la función del reloj. Esto les permite controlar el reloj biológico en células cultivadas y tejido explantado. Publicaron sus resultados el 26 de mayo en Nature Communications.

"La vida en la Tierra ha evolucionado bajo un ciclo de 24 horas, de luz y oscuridad, calor y frío. En consecuencia, nuestras células están sincronizadas con estas oscilaciones de 24 horas", afirma Wiktor Szymanski, catedrático de Radiological Chemistry del University Medical Center Groningen. Nuestro reloj circadiano está regulado por un controlador central en el núcleo supraquiasmático, una región del cerebro situada directamente encima del nervio óptico, pero todas nuestras células contienen un reloj propio. Estos relojes consisten en una oscilación en la producción y descomposición de ciertas proteínas.

Interruptor de la luz

"Cada vez está más claro que estos relojes pueden verse alterados en órganos o tejidos, lo que puede provocar enfermedades", añade el primer autor, Dušan Kolarski, estudiante de doctorado del grupo dirigido por Ben Feringa, catedrático de Química Orgánica. Y, por supuesto, todos conocemos el jet lag, provocado por los viajes a través de las zonas horarias, o los problemas causados por el cambio del horario de verano. Sabemos muy poco sobre cómo nuestras células coordinan estas oscilaciones, o cómo afecta al cuerpo si, por ejemplo, un riñón está desfasado con el resto del cuerpo", añade.

Para estudiar estos efectos, sería útil disponer de un fármaco que afecte a los relojes y que pueda ser activado localmente. Esto último es algo que ya han hecho los grupos de Szymanski y Feringa. Crearon varios compuestos, como antibióticos o fármacos contra el cáncer, que podían activarse y desactivarse con la luz. Anteriormente, el biólogo circadiano Tsuyoshi Hirota, profesor asociado del Institute of Transformative Bio-Molecules de la Universidad de Nagoya (Japón), desarrolló un inhibidor de la quinasa, la longdaysin, que ralentiza el reloj circadiano hasta un ciclo que dura hasta 48 horas. Kolarski dotó a esta longdaysin de un interruptor de luz que le permitía activar o desactivar el compuesto con luz violeta y verde, respectivamente.


Zona horaria


Scientist
© Photo Institute of Transformative Bio-Molecules, Nagoya University
El primer autor, Dusan Kolarski (fila de atrás, a la izquierda), con el equipo del Instituto de Biomoléculas Transformativas de la Universidad de Nagoya (Japón), incluidos los coautores Tsuyoshi Hirota (fila de atrás, en el centro), Akiko Sugiyama (delante, segunda por la izquierda) y Yoshiko Nagai (delante, cuarta por la izquierda).
Desarrollar esta adaptación le llevó a Kolarski varios años, pero el resultado mereció la pena. Fue un verdadero "Tour de Force" científico y un bello ejemplo de cooperación interdisciplinaria", añade Feringa. Junto con sus colegas japoneses de la Universidad de Nagoya, los científicos de la Universidad de Groningen demostraron cómo el ciclo de las células cultivadas se prolongaba de 24 a 28 horas mediante el tratamiento con el derivado del longdaysin. La desactivación con luz verde devolvió el ciclo a algo más de 25 horas y la posterior reactivación con luz violeta lo devolvió a 28 horas.

"También lo utilizamos en rodajas de tejido del núcleo supraquiasmático del ratón", dice Kolarski. Las oscilaciones se ralentizaron hasta un ciclo de 26 horas tras el tratamiento durante varios días con el derivado de longdaysin y volvieron a un ciclo de 24 horas tras la desactivación con luz verde". Esta regulación reversible proporcionará un nuevo enfoque para analizar cómo se organiza el reloj de cada célula a nivel tisular y así comprender mejor el complejo sistema del reloj circadiano", añade Hirota.

Los científicos también ajustaron la fase de los ciclos en las células cultivadas: una activación de tres días del derivado longdaysin seguida de una desactivación provocó un cambio en el ciclo de 24 horas de hasta seis horas. Es como si las células estuvieran sincronizadas con una zona horaria diferente. Los experimentos son una prueba de principio y permitirán a los científicos estudiar el reloj circadiano con mucho más detalle.

El siguiente paso sería utilizar la longdaysin en animales. Kolarski: "La longdaysin original, sin el interruptor, se ha utilizado antes en el pez cebra. Nos gustaría mucho probarla en ratones. El objetivo no es arreglar el jet lag, sino estudiar el efecto del longdaysin en la fisiología".

Órganos

Un fármaco activado por la luz, como la longdaysin probablemente sólo se utilizará para tratar enfermedades graves. En realidad podemos llegar a bastantes órganos con la luz, por ejemplo con un endoscopio. El tracto gastrointestinal y el sistema respiratorio son fácilmente accesibles, mientras que otros tejidos pueden requerir pequeñas incisiones para insertar las fibras ópticas", comenta Szymanski. También hay varias opciones emergentes para generar luz dentro de los órganos o tejidos, mediante técnicas como la bioluminiscencia o la sonoluminiscencia. Aunque estos niveles de luz están todavía varios órdenes de magnitud por debajo de lo que necesitamos para accionar un interruptor. Trabajaremos duro para aumentar la sensibilidad en los próximos años, subrayan tanto Szymanski como Feringa. Kolarski añade: "Ahora hemos abierto un nuevo campo de estudio. Con el tiempo, todo esto nos permitirá interrumpir o reparar localmente las oscilaciones circadianas".

Referencia: Dušan Kolarski, Carla Miró Vinyals, Akiko Sugiyama, Ashutosh Srivastava, Daisuke Ono, Yoshiko Nagai, Mui Iida, Kenichiro Itami, Florence Tama, Wiktor Szymanski, Tsuyoshi Hirota and Ben L. Feringa: Reversible modulation of circadian time with chronophotopharmacology. Nature Communications, 26 May 2021