Se ha descubierto que la epigenética del ADN y del ARN, que antes se consideraban independientes, trabajan conjuntamente para ajustar al detalle la expresión de los genes.
© koto_feja/Getty ImagesLas modificaciones epigenéticas realizadas tanto en el ADN como en su primo, el ARN, controlan la actividad de los genes.
La epigenética es una forma de modificación del ADN que no afecta a su secuencia. En cambio, describe el momento en que grupos químicos se unen a genes específicos, activándolos o desactivándolos, o cambiando la forma tridimensional de los cromosomas.
Ahora, en un estudio publicado el 17 de enero en la revista Cell, los científicos han descubierto un método totalmente nuevo de regulación génica que implica ajustes epigenéticos realizados al mismo tiempo en el ADN y en su primo molecular, el ARN. De cara al futuro, los investigadores quieren desentrañar la relación entre este nuevo tipo de control genético y el cáncer.
«Es realmente emocionante descubrir un mecanismo tan nuevo, que amplía aún más nuestra comprensión de la regulación génica», declaró a Live Science en un correo electrónico Kathrin Plath, directora de epigenómica, ARN y regulación génica de la UCLA, que no participó en el estudio.
Una nueva capa de regulación génica
Un tipo común de modificación epigenética es la metilación, que describe la adición de una molécula llamada grupo metilo al ADN o a las histonas - proteínas que el ADN envuelve para hacerse más compacto y encajar en el núcleo. Una proteína llamada DNMT1 añade estas moléculas al ADN, y su actividad puede aumentar o disminuir la expresión de un gen dependiendo de dónde esté metilado.
En los últimos años, los investigadores también han descubierto que el ARN -una molécula que transporta las instrucciones del ADN al interior de la célula para fabricar proteínas- también puede ser modificado. De ello se encarga principalmente un complejo proteínico denominado METTL3-METTL14. Esta metilación puede desestabilizar la molécula de ARN, reduciendo la cantidad de proteína producida.
Todas las células del cuerpo utilizan tanto la metilación del ARN como la del ADN para regular la expresión génica. Sin embargo, hasta ahora se suponía que estos procesos funcionaban de forma independiente. El nuevo estudio cuestiona esta suposición.
En el estudio, los científicos analizaron células madre embrionarias de ratón y cartografiaron las localizaciones de la metilación del ADN y el ARN a medida que las células se desarrollaban. Descubrieron que miles de genes y sus moléculas complementarias de ARN contenían ambos marcadores de metilación.
Mediante experimentos adicionales, el equipo descubrió que el complejo METTL3-METTL14 que interactúa con el ARN también recluta y se une físicamente a DNMT1, la proteína que marca el ADN. Este nuevo complejo, de mayor tamaño, puede metilar el mismo gen a nivel de ADN o ARN. Esto permite a la célula afinar aún más su regulación génica durante la diferenciación celular, un proceso por el que una célula madre asume una identidad específica, convirtiéndose en una célula cardíaca o pulmonar, por ejemplo.
Estudios anteriores han demostrado la existencia de conexiones claras entre las modificaciones del ADN y las histonas, así como entre las modificaciones de las histonas y el ARN.
«Entonces, ¿por qué una célula no iba a conectar también una modificación epigenética del ADN y una modificación epigenética del ARN?», afirma François Fuks, coautor del estudio y director del Centro de Investigación del Cáncer de la ULB (Bélgica). «[Nuestro estudio muestra] la conexión directa entre la metilación del ADN y la modificación del ARN que no se había visto antes», declaró a Live Science.
Según Fuks, este estudio tiene algunas limitaciones, a saber, que se centra sobre todo en la diferenciación de células madre embrionarias. Las modificaciones del ADN y el ARN se habían caracterizado bien por separado en células madre en estudios anteriores, por lo que tenía sentido que los investigadores empezaran por ellas. Pero estos mismos tipos de modificaciones del ADN y el ARN están presentes en todos los tipos de células. «Viendo esto, es muy improbable que [este mecanismo] esté sólo en las células madre embrionarias», dijo Fuks.
Este descubrimiento desafía la opinión establecida de que estos procesos de modificación del ARN y el ADN están completamente separados, y sugiere que puede tener implicaciones más amplias en la biología y la enfermedad humanas. Para ello, Fuks y su equipo están intentando determinar cómo se relaciona este nuevo mecanismo con el cáncer.
Si la coordinación de la epigenética del ADN y el ARN se desajusta, puede que acabemos teniendo demasiada o muy poca cantidad de una proteína, sugirió Fuk. «Ahora, una proteína clave se expresará a un nivel demasiado alto -dijo-, lo que podría ser perjudicial para una célula y contribuir a la tumorigénesis» o formación de tumores.
Ya existen terapias aprobadas que inhiben la metilación del ADN, y hay un ensayo clínico en fase inicial que está probando la inhibición de la metilación del ARN como tratamiento contra el cáncer. Fuks y su equipo están estudiando la posibilidad de combinar estas terapias para mejorar la evolución de los pacientes. Los datos preliminares de sus estudios de laboratorio apuntan a que esta estrategia podría ser útil para pacientes con leucemia.
Al menos en placas de Petri, «podemos revertir la progresión cancerosa de las células leucémicas añadiendo estos dos fármacos juntos», afirma Fuk. «Con el tiempo, más adelante, ¿por qué no podríamos combinar estos dos fármacos para tratar a los pacientes?».
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