Un nuevo estudio implica un par de sustancias secretadas por las células inmunitarias en la inducción de miocarditis en receptores de la vacuna contra la Covid-19 basada en ARNm y propone una estrategia para mitigar este efecto.
© Sebastian Kaulitzki/Adobe Stock
Investigadores de Stanford Medicine han descubierto por qué la Covid-19 y la vacuna contra la Covid-19 causan inflamación del tejido cardíaco en algunas personas.
Investigadores de Stanford Medicine han descubierto por qué la Covid-19 y la vacuna contra la Covid-19 causan inflamación del tejido cardíaco en algunas personas.
Utilizando tecnologías de laboratorio avanzadas, pero ya comunes, junto con datos publicados de personas vacunadas, los investigadores identificaron una secuencia de dos pasos en la que estas vacunas activan un tipo específico de célula inmunitaria, que a su vez estimula otro tipo de célula inmunitaria. La actividad inflamatoria resultante daña directamente las células del músculo cardíaco, a la vez que desencadena un mayor daño inflamatorio.
Las vacunas de ARNm contra la Covid-19, que ya se han administrado miles de millones de veces, han sido sometidas a un riguroso análisis de seguridad y han demostrado ser extremadamente seguras, afirmó el Dr. en medicina Joseph Wu, director del Instituto Cardiovascular de Stanford.
Wu, profesor de medicina y radiología y titular de la cátedra Simon H. Stertzer, MD, afirmó:
«Las vacunas de ARNm han sido fundamentales para mitigar la pandemia de Covid-19. Sin estas vacunas, más personas habrían enfermado, más personas habrían sufrido efectos graves y más personas habrían fallecido».Las vacunas de ARNm se consideran un gran avance porque pueden producirse con la suficiente rapidez para adaptarse a los cambios repentinos en las cepas microbianas y pueden adaptarse rápidamente para combatir tipos de patógenos muy diversos. Sin embargo, como ocurre con todas las vacunas, no todas las personas que reciben la inyección experimentan una reacción puramente benigna.
Un riesgo poco común, pero real, de las vacunas contra la Covid-19 basadas en ARNm es la miocarditis, o inflamación del tejido cardíaco. Los síntomas (dolor torácico, dificultad para respirar, fiebre y palpitaciones) aparecen en ausencia de infección viral. Y ocurren rápidamente: entre uno y tres días después de la inyección. La mayoría de los afectados presentan niveles elevados en sangre de una sustancia llamada troponina cardíaca, un indicador clínico bien establecido de lesión del músculo cardíaco. (La troponina cardíaca normalmente se encuentra exclusivamente en el músculo cardíaco. Cuando circula en la sangre, indica daño a las células del músculo cardíaco).
La miocarditis asociada a la vacuna se presenta en aproximadamente uno de cada 140.000 vacunados tras la primera dosis y aumenta a uno de cada 32 000 tras la segunda dosis. Por razones que no están claras, la incidencia alcanza su punto máximo entre los hombres vacunados de 30 años o menos, con uno de cada 16 750 vacunados.
Afortunadamente, la mayoría de estos casos tienen una evolución favorable, afirmó Wu, con la función cardíaca completamente conservada o restaurada. La recuperación suele ser rápida.
«No se trata de un infarto en el sentido tradicional. No hay obstrucción de los vasos sanguíneos como la que se observa en la mayoría de los infartos comunes. Cuando los síntomas son leves y la inflamación no ha causado daño estructural al corazón, simplemente observamos a estos pacientes para asegurarnos de su recuperación.«Pero la covid es peor», añade. Un caso de Covid-19 tiene aproximadamente 10 veces más probabilidades de inducir miocarditis que una vacuna contra la Covid-19 basada en ARNm, afirma Wu. Esto se suma a todos los demás problemas que causa.
Si la inflamación es grave, la lesión cardíaca resultante puede ser bastante debilitante, lo que lleva a hospitalizaciones; ingresos en la UCI para pacientes críticos; y muertes, aunque en raras ocasiones».
Wu comparte la autoría principal de un estudio que describe los hallazgos de su equipo, publicado el 10 de diciembre en Science Translational Medicine, con el exinvestigador postdoctoral de Stanford Medicine, el Dr. en medicina Masataka Nishiga, quien actualmente es profesor adjunto en la Universidad Estatal de Ohio. El autor principal del estudio es el actual investigador postdoctoral, Dr. Xu Cao.
Wu afirma:
«Los científicos médicos son muy conscientes de que la Covid por sí misma puede causar miocarditis. En menor medida, también pueden hacerlo las vacunas de ARNm. La pregunta es, ¿por qué?».Sospechosos identificados
Para averiguarlo, él y sus colegas analizaron primero datos de extracciones de sangre de personas vacunadas contra la Covid-19, algunas de las cuales desarrollaron miocarditis. Al comparar a quienes la desarrollaron con quienes no, observaron niveles elevados de un par de proteínas en la sangre de los vacunados que desarrollaron miocarditis.
Los científicos médicos son muy conscientes de que la propia covid puede causar miocarditis. En menor medida, también pueden hacerlo las vacunas de ARNm. La pregunta es, ¿por qué?
«Aparecieron dos proteínas, llamadas CXCL10 e IFN-gamma. Creemos que estas dos son las principales causantes de la miocarditis. Funcionan como un equipo de relevo».Tanto la CXCL10 como la IFN-gamma pertenecen a una clase de proteínas llamadas citocinas: sustancias de señalización que secretan las células inmunitarias para mantener conversaciones químicas entre sí.
Con la esperanza de escuchar estas comunicaciones, los científicos generaron células inmunes humanas llamadas macrófagos (células de primera respuesta del sistema inmunológico) en un plato y las incubaron con la vacuna de ARNm.
Los macrófagos respondieron liberando diversas citocinas, pero sobre todo cantidades pronunciadas de CXCL10. Además, en general, imitaron las respuestas a la vacuna de macrófagos reportadas en humanos, como lo demuestra la comparación con datos publicados de individuos vacunados.
Cuando los científicos agregaron a la placa un tipo adicional de célula inmunitaria (linfocitos T, centinelas móviles capaces de reconocer y organizar ataques inmunitarios contra patógenos específicos, pero que también pueden incitar la activación general del sistema inmunitario), o incluso cuando simplemente sumergieron los linfocitos T en la solución en la que se habían bañado los macrófagos vacunados, observaron un marcado aumento en la producción de IFN-gamma por parte de los linfocitos T. Sin embargo, los linfocitos T incubados con la vacuna de ARNm en ausencia de macrófagos o del agua de la incubación solo produjeron cantidades estándar de IFN-gamma. Estos resultados demostraron que los macrófagos son la principal fuente de CXCL10 y que los linfocitos T son la principal fuente de IFN-gamma en respuesta a la vacunación con ARNm.
Trabajo en equipo
Pero, ¿contribuyeron las dos citocinas, en conjunto, directamente a la lesión cardíaca? Los investigadores vacunaron a ratones machos jóvenes y observaron niveles elevados de troponina cardíaca, el marcador clínico ampliamente utilizado para el daño del músculo cardíaco.
Los investigadores también observaron la infiltración de macrófagos y otro tipo de célula inmunitaria de primera línea, los neutrófilos (células de primera respuesta de corta duración que sobreviven para morir en gloriosas batallas, generalmente contra patógenos bacterianos o fúngicos, y que son el principal componente del pus) en el tejido cardíaco de los ratones. Esto también ocurre en pacientes con miocarditis posvacunación.
Esta infiltración de macrófagos y neutrófilos en el corazón (que tiene un costo, ya que estas células inmunitarias guerreras que disparan primero y preguntan después a menudo descargan fuego amigo, causando daños colaterales al tejido sano, incluido el músculo cardíaco) podría minimizarse bloqueando la actividad de CXCL10 e IFN-gamma.
También se observó en los corazones de los ratones un aumento de las poblaciones de moléculas de la superficie celular que atrapan macrófagos, neutrófilos y otros tipos de glóbulos blancos, provocando su adhesión a las células endoteliales, que recubren todos los vasos sanguíneos, incluidos los del corazón.
Así pues, sí, la CXCL10 y la IFN-gamma contribuyeron directamente a la lesión cardíaca en estos ratones. Y su bloqueo preservó en gran medida la respuesta inmunitaria a la vacunación, a la vez que redujo los niveles de troponina cardíaca inducidos por la misma.
El laboratorio de Wu destaca en una tecnología que implica la transformación de células cutáneas o sanguíneas humanas en células blancas que luego pueden ser guiadas para diferenciarse en cardiomiocitos, macrófagos y células endoteliales, y para fusionarse en estructuras esféricas que imitan las contracciones rítmicas del corazón.
Los investigadores trataron estos «esferoides cardíacos» con agua de baño enriquecida con CXCL10 e IFN-gamma, procedente de macrófagos y linfocitos T estimulados por la vacuna, respectivamente. Observaron un aumento significativo en los marcadores de estrés cardíaco, que se recuperó gracias a los inhibidores de las dos citocinas.
La capacidad de compresión de los esferoides cardíacos, la frecuencia cardíaca y otras medidas de la función cardíaca saludable se vieron afectadas, pero, de nuevo, se recuperaron parcialmente gracias a los inhibidores de las citocinas.
Salvados por la soja
Wu presentía que un suplemento dietético común podría ayudar a prevenir dicho daño. Dadas las mayores tasas de miocarditis en los hombres y las conocidas propiedades antiinflamatorias del estrógeno, revisó un compuesto que había estudiado unos años antes.
En un artículo de 2022 publicado en Cell, el equipo de Wu identificó la genisteína, una sustancia suave similar al estrógeno derivada de la soja, con actividad antiinflamatoria y la capacidad de contrarrestar el daño inducido por la marihuana a los vasos sanguíneos y al tejido cardíaco.
«La genisteína se absorbe débilmente cuando se ingiere», afirma Wu. «Nadie ha sufrido una sobredosis de tofu».
Wu y sus colegas realizaron una serie de experimentos muy similares a los descritos anteriormente, pretratando células, esferas cardíacas y ratones (estos últimos mediante la administración oral de grandes cantidades) con genisteína. Esto evitó gran parte de los efectos nocivos de las vacunas de ARNm o de la combinación CXCL10/IFN-gamma en las células y el tejido cardíacos.
La genisteína que utilizaron Wu y sus colaboradores era más pura y concentrada que el suplemento dietético disponible en tiendas naturistas.
«Es razonable creer que la respuesta inflamatoria inducida por la vacuna de ARNm podría extenderse a otros órganos. Nosotros y otros investigadores hemos observado evidencia de esto en pulmones, hígado y riñones. Es posible que la genisteína también pueda revertir estos cambios».La elevada señalización de citocinas inflamatorias podría ser un efecto secundario de las vacunas de ARNm. Cabe destacar que la señalización de la IFN-gamma es un mecanismo de defensa fundamental contra moléculas de ADN y ARN extrañas, incluidos los ácidos nucleicos virales, afirma Wu.
«El cuerpo necesita estas citocinas para protegerse de los virus. Son esenciales para la respuesta inmunitaria, pero pueden resultar tóxicas en grandes cantidades».La IFN-gamma secretada en grandes cantidades, por noble que sea su propósito, puede desencadenar síntomas similares a la miocarditis y la degradación de las proteínas estructurales del músculo cardíaco.
Ese riesgo probablemente se extiende más allá de las vacunas contra la Covid-19 basadas en ARNm.
«Otras vacunas pueden causar miocarditis y problemas inflamatorios, pero los síntomas tienden a ser más difusos. Además, los riesgos de las vacunas contra la Covid-19 basadas en ARNm han sido objeto de un intenso escrutinio público y cobertura mediática. Si una vacuna contra la Covid-19 causa dolor en el pecho, se acude al hospital para una revisión, y si la troponina sérica es positiva, se diagnostica miocarditis. Si una vacuna contra la gripe causa dolor muscular o articular, simplemente se le resta importancia".El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de la Salud (subvenciones R01 HL113006, R01 HL141371, R01 HL141851, R01 HL163680 y R01 HL176822) y la Fundación Gootter-Jensen.
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