El Alzheimer es una enfermedad específica que provoca una reducción del tamaño de la región central del cerebro denominada lóbulo temporal medial. Representa dos tercios de los diagnósticos de demencia.
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A veces se denomina encogimiento del hipocampo, que es una parte central del cerebro fundamental para la memoria. Este encogimiento no es una parte normal del envejecimiento. Es una enfermedad. Por lo tanto, el Alzheimer se diagnostica sobre la base tanto de la pérdida de la función cognitiva como de la evidencia física de un encogimiento cerebral significativo.
Marcadores biológicos en sangre: biomarcadores
Sin embargo, existe una presión cada vez mayor para volver a diagnosticar el Alzheimer basándose en la presencia de marcadores biológicos en sangre llamados biomarcadores.
Los dos biomarcadores en los que se centra la atención están relacionados con:
- El amiloide, un péptido tóxico (un poco más pequeño que una proteína), y
- otra proteína alterada que se encuentra en el cerebro de las personas con demencia, llamada p-tau.
Las placas amiloides se encuentran en el cerebro de algunas personas con Alzheimer, pero no en todas. No todas las personas con una alta carga de amiloide en el cerebro desarrollan demencia. Por lo tanto, no es una «prueba» de demencia inminente. Además, a pesar de los numerosos ensayos que han costado miles de millones de dólares, ningún tratamiento que reduzca la carga de amiloide mediante la inyección de anticuerpos que buscan y destruyen el amiloide ha producido hasta ahora un beneficio clínicamente significativo. Por estas razones, los altos niveles de amiloide no pueden clasificarse como «causales», aunque algunos pretendan que lo sean. El peso de la evidencia científica ha establecido razonablemente que no son causales.
Por otro lado, la acumulación de P-tau se observa casi siempre en el cerebro de las personas con demencia y da lugar a ovillos de nervios llamados «ovillos neurofibrilares». Dado que no existen fármacos que reduzcan con éxito la p-tau con beneficios cognitivos, aún no hay argumentos suficientes para establecer una causalidad, pero la asociación es sin duda fuerte. La tau se altera y se «fosforila» (abreviado «p-tau») cuando una persona tiene deficiencia de vitaminas B y niveles elevados de homocisteína[1]. Por lo tanto, la acumulación de p-tau puede ser, al menos en parte, una consecuencia del aumento de homocisteína (por encima de 11 mmol/l), que se ha establecido como causal, ya que modifica el proceso de la enfermedad, porque, cuando se reduce con vitaminas B, la tasa de deterioro cognitivo y encogimiento cerebral se ralentiza considerablemente y, en algunos casos, incluso se detiene.
A pesar de las pruebas sin precedentes que demuestran que la homocisteína es un biomarcador esencial y potencialmente causal, se está ignorando en gran medida, como lo demuestra su exclusión de la reciente Comisión Lancet sobre la prevención de la demencia y la negativa a publicar una crítica escrita por miembros de nuestro Consejo Asesor Científico, que ahora se ha publicado en la prestigiosa revista Journal of Alzheimer's Disease[2]. Vale la pena que todos lean este artículo para ver cómo se cierran efectivamente las vías competitivas. Tanto en EE.UU. como en Reino Unido, la homocisteína es una prueba sencilla a la que los médicos no pueden acceder porque no figura en las listas aprobadas de pruebas para la demencia. Sin embargo, según el economista sanitario de la Universidad de Oxford, su análisis y corrección supondría un ahorro de más de 60 millones de libras al año[3].
Sin embargo, existe una gran presión para redefinir el Alzheimer basándose únicamente en los niveles elevados de amiloide y p'tau. ¿Por qué?
Redefinición de la demencia
Hay quien diría que disponer de un sencillo análisis de sangre para determinar si una persona va a padecer demencia es una gran ventaja, ya que las resonancias magnéticas cerebrales que se utilizan para diagnosticar el Alzheimer son caras (las pruebas de función cognitiva no lo son: las nuestras son gratuitas). Además, cuantos más «marcadores» de riesgo tengamos, antes se podrá actuar para prevenir el desarrollo de la demencia. Por eso, por ejemplo, recomendamos a todas las personas con algún tipo de deterioro cognitivo que se hagan un análisis para determinar su nivel de homocisteína.
Los más cínicos dirían que redefinir la demencia, o el riesgo de padecerla, basándose en el amiloide y la p-tau tiene dos ventajas potencialmente lucrativas: en primer lugar, si se dispone de tratamientos patentables y rentables que reduzcan el amiloide y la p-tau, esto ayuda a venderlos; y, en segundo lugar, amplía el mercado más allá de las personas con demencia o predemencia, según lo definido por una prueba de función cognitiva, por lo que se pueden vender más tratamientos farmacológicos. También se preguntarían por qué es necesario hacerse un análisis de sangre si la demencia es un deterioro cognitivo y la función cognitiva es fácil de evaluar y permite detectar a las personas en riesgo varias décadas antes del diagnóstico. Quiero decir, ¿te harías un análisis de sangre para determinar tu estado físico? Hemos realizado 470 000 pruebas y está muy claro que la función cognitiva se deteriora progresivamente con la edad y, por lo tanto, se puede detectar a las personas en riesgo simplemente con una prueba de función cognitiva. Si el único objetivo fuera detectar a las personas en riesgo, no habría necesidad específica de realizar un análisis de sangre. Pero si el objetivo fuera recomendar un «tratamiento», habría que ir un paso más allá.
Food for the Brain recomienda realizar pruebas para detectar factores que se sabe que aumentan el riesgo y reducirlo si se modifican. Homocisteína, índice de omega-3, vitamina D, glutatión para antioxidantes y HbA1c para el azúcar en sangre. Obtener un resultado deficiente en estas pruebas ayuda a la persona a saber qué hacer, como tomar vitaminas B para reducir la homocisteína, omega-3, vitamina D, antioxidantes, menos azúcar y carbohidratos. También incluimos una evaluación de la dieta y el estilo de vida en nuestra prueba de función cognitiva, para poder orientar a las personas sobre qué dieta y qué cambios en el estilo de vida podrían reducir su riesgo.
El peligro del «baile de dos pasos», en el que el «análisis de sangre» se convierte en la enfermedad, es similar a lo que ocurrió con las enfermedades cardíacas. A todos los profesionales del sector médico se les convenció de que el colesterol alto equivalía a un riesgo de enfermedad cardíaca. Se invirtieron grandes cantidades de dinero en investigación en esta narrativa, con 90 000 estudios sobre el colesterol en la actualidad. Nunca me lo creí porque la lógica básica (comer huevos ricos en colesterol, que el colesterol se acumule en las arterias y morir de un ataque al corazón) no tenía sentido. El último estudio demostró que comer dos huevos al día, siempre que no se ingiera gran cantidad de grasas saturadas, reduce el colesterol en sangre[4], y otros estudios muestran que comer huevos disminuye el riesgo de enfermedades cardíacas y demencia[5]. Incluso si el colesterol alto aumentara el riesgo de enfermedades cardíacas, habría que preguntarse «¿qué causa el colesterol alto?». Por ejemplo, comer mucho azúcar y carbohidratos y una dieta básica mala, occidental, refinada y cargada de azúcar aumenta el colesterol. En otras palabras, el colesterol alto podría ser, y casi con toda seguridad es, una consecuencia, no una causa de las enfermedades cardíacas. La misma pregunta debe aplicarse al amiloide y al p-tau.
La prueba de causalidad requiere un tratamiento que reduzca el marcador, por ejemplo, el colesterol, y disminuya el riesgo de enfermedad, en este caso, de enfermedad cardíaca. Los medicamentos con estatinas, que generaron más de un billón de dólares en ventas, reducen el colesterol, pero, sorprendentemente, según el Dr. Malcom Kendrick, experto en colesterol y autor del libro «The Clot Thickens: The Enduring Mystery of Heart Disease» (El coágulo se espesa: el misterio perdurable de las enfermedades cardíacas), ningún estudio independiente no realizado por los fabricantes de estatinas ha demostrado beneficios para las personas con enfermedades cardíacas, y mucho menos para las que no las padecen. En su libro y en mi podcast con él, se puede aprender que, como era de esperar, muchos de los mismos factores que contribuyen a la demencia (aumento de la homocisteína, falta de antioxidantes, exceso de azúcar, falta de omega-3, estrés, falta de ejercicio) influyen en el desarrollo de enfermedades cardíacas. Pero tan omnipresente y persuasivo ha sido el impulso para establecer la ecuación «colesterol = enfermedad cardíaca» que estarías en la mayoría si pensaras que esto seguramente sea cierto e incluso ridiculizado si cuestionaras las estatinas.
El Dr. Malcolm Kendrick fue atacado en el Daily Mail por ser un «negacionista de las estatinas», los demandó y ganó. Le costó al Mail varios millones de libras porque fueron ellos, y no él, quienes tergiversaron los datos científicos y denigraron su reputación en el proceso. Después de todo, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) recomienda a los médicos utilizar una calculadora en la que se introduce la edad y el nivel de colesterol de una persona y esta indica «recetar estatinas». Los entendidos observaron un proceso conocido como «desviación diagnóstica», por el cual el nivel aceptable de colesterol, que era superior a 6 mmol/l hasta la aparición de las estatinas, se redujo a 5 mmol/l sobre la base del «consenso» de un grupo de expertos en colesterol, la mayoría de los cuales estaban directa o indirectamente a sueldo de los fabricantes de estatinas. Esta reducción del nivel de colesterol amplió enormemente los criterios potenciales para recetar estatinas, lo que aumentó considerablemente el mercado. Los médicos de cabecera incluso reciben una recompensa económica por realizar pruebas de colesterol y reducirlo en virtud del programa QOF, que se derogó en Escocia hace varios años, pero que sigue vigente en Inglaterra.
Ahora podría estar ocurriendo algo similar en relación con la demencia y el Alzheimer. Ya hay más de 60 000 estudios sobre el amiloide y la proteína tau, lo que supone una gran cantidad de dinero invertido en investigación y, literalmente, cientos de miles de millones de dólares invertidos en esta narrativa. El equivalente probable al colesterol en un análisis de sangre es la proporción de un tipo de amiloide llamado amiloide 42, que es más bajo en el torrente sanguíneo cuando es alto en el cerebro, y un tipo de p'tau llamado p'tau217, que se correlaciona bastante bien con un nivel alto en el cerebro. Si se busca en la IA, se dice que «el amiloide 42 (Aβ42) y la tau fosforilada 217 (p-tau217) son biomarcadores sanguíneos cruciales para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer (EA)». La realidad es que no son cruciales para diagnosticar el Alzheimer. El Alzheimer se ha diagnosticado y se debe diagnosticar sobre la base de una exploración del lóbulo temporal medial durante décadas.
Además, la primera prueba biológica autorizada para la demencia, llamada Lumipulse, se basa precisamente en esta proporción, a pesar de que el estudio es bastante prudente[6]. ¿Cómo se consiguió esta autorización? Para establecer que un análisis de sangre prediga de forma fiable una enfermedad, en este caso el Alzheimer, lo que hay que hacer es tener dos grupos, uno con Alzheimer diagnosticado y otro sin él (diagnosticado correctamente sobre la base de una prueba de función cognitiva y una tomografía cerebral), y luego ver qué tan bien la proporción de amiloide 42/p'tau 217 predice quién está en cada grupo. En este estudio, primero cambiaron el diagnóstico de Alzheimer basándose en el «consenso» para referirse a aquellos con altos niveles de amiloide y p'tau en el cerebro a partir de los niveles de líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenidos mediante una punción lumbar. A continuación, eliminaron cualquier «resultado intermedio». Luego demostraron que aquellos con niveles muy altos de amiloide y p'tau en el cerebro tenían una proporción deficiente de amiloide/p'tau en la sangre. Esto no es nada sorprendente y realmente no nos enseña nada. Pero fue suficiente para obtener una licencia.
El argumento del amiloide/p'tau fue la noticia principal en el editorial de la revista Journal of the American Medical Association del mes pasado[7], en el que se hablaba de este y aquel tipo de amiloide y p'tau, en esta y aquella parte del cerebro, y de estudios con varios modelos que intentaban ajustar el gorro.
Además, hay conferencias en todo el mundo, financiadas en última instancia y principalmente por la industria farmacéutica, en las que los llamados expertos presentan datos científicos complicados para engañar a todo el mundo sobre la validez de atacar el amiloide y la proteína p'tau, como en el cuento del traje nuevo del emperador. Sin embargo, incluso si se tratara de un biomarcador válido para el riesgo, todavía no existen tratamientos farmacológicos clínicamente eficaces. Los fármacos inyectables con anticuerpos antiamiloides que obtuvieron la licencia en el Reino Unido y EE.UU., pero no en la UE, mostraron unos beneficios mínimos frente a unos costes enormes, entre otras cosas porque una cuarta parte de los pacientes sufrió hemorragias y edemas cerebrales, lo que requirió realizar escáneres cerebrales con cada inyección, lo que aumentó el coste real del tratamiento. Además, casi uno de cada 200 pacientes falleció. El NICE, que asesoró a los médicos de cabecera del Reino Unido y al NHS sobre qué recetar, dictaminó que no eran rentables. En EE.UU., los diez expertos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) votaron en contra de autorizar uno de estos medicamentos. Nueve dijeron «no», uno se abstuvo, pero la FDA siguió adelante con la autorización. Muchos expertos dimitieron en protesta, ya que la presión política y financiera se impuso a la ciencia. Esto no es de extrañar, ya que el organismo regulador de los medicamentos, la FDA, y su equivalente en el Reino Unido, la MHRA, están financiados en gran medida por la industria farmacéutica a la que supervisan[8].
Aquí hay dos ironías evidentes: la primera es que el principal argumento para utilizar análisis de sangre para diagnosticar la demencia o el Alzheimer y a las personas potencialmente en riesgo es que las resonancias magnéticas cerebrales son caras, pero la realidad de una tasa muy alta de efectos adversos de los tratamientos farmacológicos significa que, de todos modos, hay que realizar resonancias magnéticas cerebrales con cada inyección para comprobar que el cerebro no presente hemorragias ni inflamación.
La segunda es el descubrimiento de que, según la investigación del profesor australiano Jonathan Stone[9], el amiloide se produce en realidad para detener las hemorragias cerebrales. En mi podcast con él, señala que ningún cerebro con demencia muestra menos de mil puntos de daño causados por microhemorragias (un derrame cerebral es una hemorragia grande). Por lo tanto, el amiloide es el bombero, no el fuego, como cabría esperar. Sobre esa base, eliminarlo causaría hemorragias en muchos casos, que es exactamente lo que está ocurriendo. Por cierto, toda demencia es vascular, con pruebas claras de daños en los vasos sanguíneos del cerebro, pero la demencia «vascular» se diagnostica cuando hay una hemorragia importante, un derrame cerebral y, a continuación, una gran disminución de la función cognitiva.
¿Y ahora qué?
Lo que es aún más preocupante es que, si esta estrategia de marketing tiene éxito, incluso las personas más jóvenes, sin evidencia de encogimiento cerebral, podrían someterse a pruebas para determinar esta relación amiloide/p'tau y ser consideradas «en riesgo». Entonces, se les podría ofrecer un tratamiento farmacológico que provoca hemorragias en una minoría significativa, lo que provocaría un «incendio» que desencadenaría el depósito de amiloide para detener la hemorragia. Muchos científicos de renombre llevan años cuestionando[10] la ética de realizar más ensayos con estos tratamientos antiamiloides, y mucho más en personas jóvenes sin demencia. Pero la presión para establecer el baile de dos pasos basado en el amiloide y el p'tau continúa. Incluso la palabra «prevención» está siendo secuestrada para referirse a los medicamentos tempranos.
Nosotros, el público, e incluso tu médico de cabecera, no tendríamos la formación científica necesaria para saber cuál debería ser el resultado de ese análisis de sangre. En cambio, habría un ejército de eminentes expertos que nos dirían que debería ser esto o aquello. Es menos lineal que el colesterol y estoy seguro de que, cuando tu médico te dijo «tu colesterol es demasiado alto», probablemente te preocupaste y le creíste — el mío me dijo que el mío era de 5,6 mmol/l, pero, teniendo en cuenta mis otras medidas (triglicéridos muy bajos, HbA1c baja, buena forma física, presión arterial baja, pulso, etc.), no hay base científica para decir que corro ningún riesgo, pero la calculadora «QRisk» lo dice, así que debe de ser cierto — . Por lo tanto, si tu médico de cabecera te dijera que tu ratio amiloide/p'tau indica que corres el riesgo de padecer demencia, probablemente le creerías. Al fin y al cabo, padecer Alzheimer se ha convertido en el miedo número uno y el miedo es un gran motivador para creer que lo que le dicen te protegerá. Entonces, esa proporción mágica de amiloide/p'tau, o lo que sea, es propensa al mismo «deslizamiento diagnóstico», lo que aumenta el mercado actual de 10 millones de personas con demencia a un número potencialmente mucho mayor de personas consideradas «en riesgo» de padecer demencia.
Esto es para lo que debemos estar preparados. Me recuerda lo que dijo Peter Rost, exvicepresidente de Pfizer: «Trabajé en Pfizer durante 17 años. No descubrimos medicamentos, descubrimos mercados. Si un medicamento curaba el asma en tres días, lo eliminábamos. Las enfermedades crónicas son las que generan dinero. Las curas son malas para el negocio».
Referencias
[1] Smith AD, Refsum H. Homocisteína, vitaminas B y deterioro cognitivo. Annu Rev Nutr. 17 de julio de 2016; 36:211-39. doi: 10.1146/annurev-nutr-071715-050947. PMID: 27431367; véase también LiJ-G, ChuJ, BarreroC, MeraliS, Pratico'D. 2014. La homocisteína exacerba la patología β-amiloide y tau, y el déficit cognitivo en un modelo murino de la enfermedad de Alzheimer con placas y ovillos. Ann. Neurol. 75:851-63; véase también Shirafuji N et al. La homocisteína aumenta la fosforilación, el truncamiento y la oligomerización de la proteína tau. Int J Mol Sci. 17 de marzo de 2018; 19(3):891. doi: 10.3390/ijms19030891. PMID: 29562600; PMCID: PMC5877752; véase también Bossenmeyer-Pourié C et al. La N-homocisteinilación de tau y MAP1 aumenta en las muestras de autopsias de pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular. J Pathol. Julio de 2019; 248(3):291-303. doi: 10.1002/path.5254. Epub 19 de marzo de 2019. PMID: 307349.
[2] Miller JW, McCaddon A, Yu JT, Hooshmand B, Refsum H, Smith AD. Sobre el debate acerca de la homocisteína, las vitaminas B y la demencia. J Alzheimers Dis. Agosto de 2025; 106(3):920-924. doi: 10.1177/13872877251350297. Epub 23 de junio de 2025. PMID: 40551597; PMCID: PMC12284325.
[3] Tsiachristas A, Smith AD. Las vitaminas B son potencialmente una estrategia de salud pública rentable para combatir la demencia: ¿demasiado bueno para ser verdad? Alzheimers Dement (N Y). 11 de agosto de 2016; 2(3):156-161. doi: 10.1016/j.trci.2016.07.002. PMID: 29067302; PMCID: PMC5651357.
[4] Carter S, Hill AM, Yandell C, Wood L, Coates AM, Buckley JD. Impacto del colesterol alimentario procedente de los huevos y las grasas saturadas. Existen muchos tipos diferentes de grasas: poliinsaturadas, monoinsaturadas, hidrogenadas, saturadas y trans. El cuerpo necesita grasas buenas (poliinsaturadas y monoinsaturadas) para... sobre el colesterol LDL. LDL es la abreviatura de lipoproteína de baja densidad. Es el «colesterol malo» que se acumula en las paredes de los vasos sanguíneos y provoca obstrucciones. Niveles altos de LDL...: un estudio cruzado aleatorio. Am J Clin Nutr. Julio de 2025; 122(1):83-91. doi: 10.1016/j.ajcnut.2025.05.001. Epub 6 de mayo de 2025. Fe de erratas en: Am J Clin Nutr. Diciembre de 2025; 122(6):1873. doi: 10.1016/j.ajcnut.2025.10.009. PMID: 40339906.
[5] Consumo de huevos e incidencia de la enfermedad de Alzheimer: conclusiones del estudio Adventist Health Study-2 Cohort vinculado con datos de Medicare, Oh, Jisoo et al. Current Developments in Nutrition, volumen 9, 107060.
[6] Wang J, Huang S, Lan G, Lai YJ, Wang QH, Chen Y, Xiao ZS, Chen X, Bu XL, Liu YH, Zeng F, Zhang L, Li A, Cai Y, Sun P, He Z, Doré V, Fripp J, Bourgeat P, Chen Q, Yu JT, Tang Y, Zetterberg H, Masters CL, Guo T, Wang YJ; Investigación traslacional de biomarcadores del envejecimiento y la neurodegeneración (TBRAIN). Precisión diagnóstica del p-tau217/Aβ42 plasmático para la enfermedad de Alzheimer en cohortes clínicas y comunitarias. Alzheimers Dement. Marzo de 2025; 21(3):e70038. doi: 10.1002/alz.70038. PMID: 40156286; PMCID: PMC11953589.
[7] Petersen RC, Zetterberg H. Una prueba del marco conceptual de la enfermedad de Alzheimer: ¿ha superado la prueba? JAMA Neurol. Publicado en línea el 15 de diciembre de 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4966
[8] Véase https://www.gov.uk/government/publications/freedom-of-information-responses-from-the-mhra-week-commencing-23-may-2022/freedom-of-information-request-on-funding-and-contributions-from-pharmaceutical-companies-foi-22702; también https://change.nhs.uk/en-GB/ideas/mhra-funding; also https://www.ncbi.nlm.nih.gov/search/research-news/17133/; también https://www.nytimes.com/2022/09/15/health/fda-drug-industry-fees.html
[9] Stone J, Mitrofanis J, Johnstone DM, Robinson SR. La catástrofe de la hemorragia intracerebral provoca demencias por hemorragia capilar, incluida la enfermedad de Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2024;97(3):1069-1081. doi: 10.3233/JAD-231202. PMID: 38217606.
[10] Smith AD. Los ensayos contra el amiloide plantean cuestiones científicas y éticas. BMJ. 26 de marzo de 2021;372:n805. doi: 10.1136/bmj.n805. PMID: 33771816.
Comentario: Véase también: El programa de salud para la enfermedad de Alzheimer que el tratamiento convencional no logra superar