Investigadores brasileños acaban de comprobar en perros el potencial del virus del Zika para combatir tumores avanzados del sistema nervioso central. Los resultados de este estudio salieron publicados el 10 de marzo en la revista Molecular Therapy.
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© AP Photo / Felipe Dan
Científicos vinculados al Centro de Investigaciones del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la FAPESP con sede en la Universidad de São Paulo (USP) (Brasil), trataron con inyecciones virales a tres animales con edades avanzadas y tumores espontáneos en el cerebro.

"Observamos una reversión sorprendente de los síntomas clínicos de la enfermedad, aparte de una reducción tumoral y una extensión de la sobrevida con calidad, lo que es más importante. Asimismo, el tratamiento fue bien tolerado y no hubo efectos adversos. Estamos muy entusiasmados con los resultados", declaró Mayana Zatz, docente del Instituto de Biociencias (IB) de la USP y coordinadora del CEGH-CEL.

El grupo ya había demostrado la capacidad del virus del Zika de infectar y destruir células de tumores del sistema nervioso central en ratones (lea más en: agencia.fapesp.br/27756). En ese modelo, se induce la formación de tumores humanos en laboratorio, cosa que solamente es posible en animales inmunosuprimidos. Una de las principales ventajas del nuevo estudio, según los autores, residió en la posibilidad de evaluar el efecto de la terapia en animales con el sistema inmunológico activo.

"Los resultados confirman que esta terapia actúa mediante dos mecanismos. Por un lado, el virus infecta a las células tumorales, empieza a replicarse y termina llevándolas a la muerte. Por otro lado, activa al sistema inmunológico ante la presencia del tumor. La infección desencadena una reacción inflamatoria y las células de defensa empiezan a migrar hacia esa zona", comentó Carolini Kaid, becaria posdoctoral de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo - FAPESP y primera autora del artículo.

Según Kaid, los tumores del sistema nervioso central suelen no responder bien a la inmunoterapia. Sucede que la barrera hematoencefálica, la estructura que protege al cerebro contra sustancias potencialmente tóxicas presentes en la sangre, dificulta la migración de las células de defensa hacia ese sitio.
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© CEGH-CEL
Esfera tumoral compuesta por células madre de meduloblastoma humano infectadas por el virus del Zika (en rojo).
Sin embargo, análisis post mortem realizados en el tejido cerebral de los perros indicaron la presencia de linfocitos T, macrófagos y monocitos infiltrados en la masa tumoral.
"Esos análisis también mostraron la presencia del virus del Zika únicamente en los bordes del tumor. Ninguna otra célula del cerebro se vio afectada. Este es un hallazgo muy importante, pues nos da mayor confianza de que el tratamiento es seguro", dijo Kaid.
Los tres perros que el equipo del CEGH-CEL trató eran pacientes de la médica veterinaria Raquel Azevedo dos Santos Madi, quien atiende en un hospital particular de Granja Vianna, en el Área Metropolitana de São Paulo. Todos fueron diagnosticados mediante el empleo de resonancia magnética ya en un estadio avanzado, cuando los signos clínicos de la enfermedad se vuelven evidentes. En esos casos, la sobrevida promedio sin tratamiento suele ser de entre 20 y 30 días.

Se insertó entonces el virus en el líquido cefalorraquídeo de los perros mediante una inyección en la zona de la columna situada debajo del cráneo. Se utilizó un linaje aislado en un paciente brasileño (ZIKVBR), purificado y cedido al grupo por colaboradores del Instituto Butantan.

El tratamiento se llevó a cabo en el hospital y los animales solo regresaron a sus hogares al cabo de tres test negativos para la presencia del virus en la sangre y en la orina. "Seguimos un protocolo bastante rígido, a los efectos de evitar la contaminación de otras personas", comentó Zatz.

El primer perro con el que se aplicó la terapia fue el pit bull Pirata, de 13 años y 26 kilos (Kg). "Llegó en estado de precoma. Ya no se paraba y recibía únicamente alimentación parenteral. Tres días después de la inyección del virus volvió a comer, logró levantarse y esbozar algunos pasos. Permaneció vivo por 14 días, pero ya estaba sumamente debilitado y sufrió un paro cardiorrespiratorio. Sus dueños optaron por la eutanasia", comentó Zatz.

La mayor sobrevida se observó en el bóxer Matheus, de ocho años y 32 Kg, que permaneció vivo durante 150 días después de la terapia. En ese caso, con la resonancia magnética fue posible observar una reducción del 35,5% de la masa tumoral.

La dachshund Nina, de 12 años y 6,4 Kg, fue la tercera paciente tratada. En ese caso, la sobrevida fue de 80 días y la reducción de la masa tumoral fue del 37,92%.
"Al contrario de lo que sucede en el caso de la quimioterapia, los animales no exhibieron ninguna reacción negativa al tratamiento. Empezamos con una dosis muy baja y, debido a que fue bien tolerada, aplicamos una segunda dosis 10 veces mayor", contó Zatz.
El tipo tumoral de cada pero solo se confirmó en los análisis de histopatología realizados después de la muerte. En el bóxer se encontró un oligodendroglioma, y en la dachshund, un meningioma intracraneal. "En el pit bull no fue posible concretar la identificación, pues no encontramos células del tumor. Aparentemente fue eliminado, pues era pequeño", contó Kaid.

En los ensayos realizados con ratones, el virus del Zika se mostró capaz de combatir linajes de meduloblastoma y de tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA), dos tipos de cáncer del sistema nervioso central de origen embrionario que acometen a los niños. En las pruebas in vitro, los investigadores habían observado el potencial del virus para infectar y destruir células de glioblastomas y de

A juicio de Oswaldo Keith Okamoto, docente del IB-USP y miembro del CEGH-CEL, estos datos sugieren que la terapia viral podría aplicarse a diversos tipos de cánceres en el sistema nervioso central, tanto en pacientes pediátricos como en personas de más de 60 años. "Estos dos grupos son los que padecen con mayor frecuencia tumores agresivos y para los cuales hoy en día no existe un tratamiento efectivo", dijo.

El científico investiga desde hace más de quince años estrategias con miras a destruir células tumorales que exhiben características similares a las de las células madre. Aunque no son capaces de transformarse en cualquier tipo celular, esas "células madre tumorales" vuelven a la enfermedad más agresiva y de difícil tratamiento.

En los estudios in vitro, el grupo del CEGH-CEL comparó de qué manera interactúa el virus con las "células madre tumorales" y con las células progenitoras neurales sanas, una especie de células madres cerebrales que dan origen tanto a las neuronas como a los astrocitos, a los oligodendrócitos y a las demás células nerviosas.
"Cuando infectamos las células progenitoras neurales, el virus del Zika interrumpe la proliferación y algunas mueren. Pero las esferas [formadas por un agrupamiento de células progenitoras en cultivo 3D] permanecen relativamente intactas. En tanto, en el caso de las células madre tumorales, la destrucción es mucho más prominente. Los ensayos in vitro también mostraron que el virus no infecta a las células nerviosas maduras, tales como las neuronas. Esto constituye un resultado muy bueno", comentó Kaid.
Según Okamoto, grupos del Reino Unido y de Grecia están interesados en llevar adelante proyectos colaborativos orientados a entender mejor el mecanismo de acción del virus del Zika sobre las células madre tumorales.

En simultáneo, el grupo del CEGH-CEL está reformando una parte del perrero existente en el IB-USP para instalar una unidad de terapia intensiva que se empleará en los nuevos estudios. "Aprendimos mucho con esos tres perros y ahora pretendemos iniciar un nuevo estudio preclínico con una cantidad mayor de animales. Uno de los objetivos consiste en descubrir cuál es la dosis ideal del virus para el tratamiento. De funcionar, será una esperanza de tratamiento tanto para los perros como para nosotros. Pero, para ello, necesitamos más fondos, y estamos buscando colaboraciones", dijo Zatz.