Un estudio ofrece pistas para el tratamiento y la prevención.
© Megan FarmerDoug Whitney, que vive cerca de Seattle (Washington), heredó una mutación que ha provocado que muchos miembros de su familia desarrollen la enfermedad de Alzheimer en torno a los 50 años, pero él no muestra ningún signo de la enfermedad a sus 75 años
Sorprendentemente, Doug Whitney, de 75 años, ha escapado al destino genético. Al igual que muchos miembros de su familia, Whitney heredó una rara mutación genética que prácticamente garantiza que desarrollaría la enfermedad de Alzheimer en una fase temprana. Sin embargo, Whitney, cuyos familiares empezaron a mostrar síntomas de deterioro cognitivo a los 50 años, sigue siendo mentalmente ágil y no presenta signos de la devastadora enfermedad, y un nuevo estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis ayuda a explicar por qué.
Sus conclusiones, publicadas el 10 de febrero de 2025 en Nature Medicine, apuntan a posibles vías terapéuticas que explorar para ayudar a proteger contra el desarrollo del Alzheimer.
Tras analizar los datos sobre los genes de Whitney y la información obtenida de sus escáneres cerebrales y otras características biológicas, los investigadores identificaron cambios en genes y proteínas que sugerían una resistencia a la neurodegeneración. También observaron una ausencia casi total de acumulación en el cerebro de la proteína clave del Alzheimer, la tau, asociada a la aparición de síntomas de la enfermedad como el deterioro cognitivo.
"Estos amplios estudios indican una notable resistencia a la patología tau y a la neurodegeneración", afirmó el Dr. Randall J. Bateman, Profesor Distinguido de Neurología Charles F. y Joanne Knight de la Facultad de Medicina de la WashU y coautor principal del estudio.
© Megan FarmerDoug Whitney, de 75 años, cuida una planta en su casa cerca de Seattle (Washington). A pesar de haber heredado una mutación genética que ha llevado a otros miembros de su familia a desarrollar la enfermedad de Alzheimer en torno a los 50 años, Whitney sigue gozando de buena salud cognitiva.
"Cuando llegó a WashU Medicine por primera vez, junto con su primo, ya había superado en 10 años la edad de aparición de la enfermedad en su familia", afirma el Dr. Jorge Llibre-Guerra, profesor adjunto de Neurología y coautor del estudio. Los familiares de Whitney con la misma variante genética solían mostrar signos de Alzheimer en torno a los 50 años. Dado que Whitney no mostraba signos de deterioro cognitivo, los médicos e investigadores de WashU Medicine supusieron inicialmente que no era portador de la variante genética del gen presenilina 2 (PSEN2) que había provocado Alzheimer de inicio precoz en todos los demás miembros de su familia que habían heredado la mutación genética.
"Fue una gran sorpresa saber que era portador de la mutación", explica Llibre-Guerra. "En ese momento, se ganó el título de escapista de la DIAN, porque realmente fue capaz de escapar al curso esperado de la enfermedad".
Whitney es una de las tres personas que se han librado de la enfermedad (más formalmente denominadas "portadoras de una mutación de resistencia excepcional") en el mundo. La forma hereditaria de Alzheimer que han evitado representa menos del 1% de todos los casos en el mundo, y los investigadores esperan que la identificación de tratamientos eficaces para esta forma rara de Alzheimer sirva de base a los esfuerzos de prevención y tratamiento de formas más comunes de la enfermedad que se desarrollan más adelante en la vida. Así pues, identificar un caso tan raro y relativamente temprano en la vida de una persona fue una oportunidad increíble para el equipo de la WashU Medicine: algún factor desconocido en el cuerpo de Whitney o en sus genes estaba impidiendo que la mutación PSEN2 se afianzara por completo.
"Si somos capaces de descubrir el mecanismo que hay detrás de esta capacidad de recuperación", afirma Llibre-Guerra, "podríamos intentar replicarlo con una terapia dirigida diseñada para retrasar o prevenir la aparición del Alzheimer, aprovechando los mismos factores protectores que han impedido que el señor Whitney desarrolle esta enfermedad para beneficiar a otros".
Sea cual sea ese factor, Whitney agradece tener la oportunidad de contribuir a la búsqueda de un tratamiento eficaz para la enfermedad que ha perseguido a sus parientes durante generaciones.
"Mi familia ha sido devastada por esta enfermedad desde principios del siglo XX, y probablemente remontándose más atrás", dijo Whitney. "Para mí es muy importante descubrirlo. Mi madre tenía 13 hermanos y hermanas, y 10 murieron antes de cumplir los 60 años. Ha sido una plaga".
La mutación PSEN2 que porta Whitney está relacionada con una producción excesiva de proteína amiloide, que se acumula en el cerebro como primera etapa en la progresión del Alzheimer. La segunda etapa, asociada al deterioro cognitivo característico de la enfermedad, implica una acumulación de proteína tau en el cerebro.
En este estudio, los escáneres del cerebro de Whitney mostraron una acumulación significativa de amiloide, pero sólo una concentración localizada de tau en su lóbulo occipital izquierdo. La tau suele extenderse a múltiples regiones del cerebro en los casos típicos de Alzheimer hereditario, y el inicio de los síntomas se asocia a su presencia en el lóbulo temporal medio, que es una zona del cerebro estrechamente implicada en la memoria.
"El objetivo ahora es descubrir la razón precisa por la que el Sr. Whitney ha escapado al destino genético", dijo Bateman. "Este descubrimiento podría convertirse en una poderosa prevención para todos. Hacemos un llamamiento a los investigadores para que colaboren en la búsqueda".
Hay pocas pistas sobre lo que subyace a la resistencia de Whitney a la acumulación de tau. Aunque el equipo descubrió que era portador de genes específicos que podrían estar relacionados con la prevención de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores aún no disponen de información sobre las funciones de los genes. También analizaron el líquido cefalorraquídeo de Whitney en busca de biomoléculas que pudieran indicar una actividad celular inusual en su cerebro y hallaron un nivel significativamente superior al normal de lo que se conoce como proteínas de "choque térmico".
© Megan FarmerDoug Whitney (izquierda) y su esposa Ione Whitney trabajan en sopas de letras en su casa cerca de Seattle, Washington.
"Aún no sabemos cómo o si las proteínas de choque térmico pueden estar mediando el efecto", afirma Llibre-Guerra, reconociendo el papel establecido de las proteínas mal plegadas en la patología del Alzheimer. "Sin embargo, en este caso pueden estar implicadas en la prevención de la agregación y el mal plegamiento de las proteínas tau, pero no lo sabemos con seguridad".
Llibre-Guerra dijo que espera que lo aprendido con Whitney inspire futuros estudios poblacionales o modelos animales para seguir investigando este caso excepcional.
"Hemos puesto a disposición todos los datos que tenemos, así como las muestras de tejido", dijo. "Si los investigadores quieren solicitarlas para hacer análisis adicionales, es algo que agradeceríamos".
Comentario: El Sr. Whitney sigue ejercitando activamente sus facultades cognitivas, como demuestra el uso que hace de los juegos de sopas de letras. Esto se señaló como un factor positivo en el famoso "Estudio de las monjas", iniciado a principios de la década de 1980.
Su exposición prolongada a un entorno físicamente estresante también parece estar influyendo en su salud cognitiva. Wikipedia dice lo siguiente sobre las proteínas de choque térmico: