Medio siglo después del descubrimiento de la potenciación a largo plazo, seguimos aprendiendo cómo recuerda el cerebro.
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El dúo sólo escribió un artículo de investigación juntos, en 1973, pero ese trabajo se considera hoy un punto de inflexión en el estudio del aprendizaje y la memoria. Publicado en el Journal of Physiology, fue la primera demostración de que cuando una neurona -una célula que recibe y envía señales a través del sistema nervioso- envía señales a otra neurona con la frecuencia suficiente, la segunda neurona responderá después con más fuerza a las nuevas señales, no sólo durante segundos o minutos, sino durante horas.
Se tardarían décadas en comprender plenamente las implicaciones de su investigación, pero Bliss y Lømo habían descubierto algo trascendental: un fenómeno llamado potenciación a largo plazo, o LTP por sus siglas en inglés, que los investigadores saben ahora que es fundamental para la capacidad del cerebro de aprender y recordar. Hoy en día, los científicos están de acuerdo en que la LTP desempeña un papel fundamental en el fortalecimiento de las conexiones neuronales, o sinapsis, que permiten al cerebro adaptarse en respuesta a la experiencia. Y cada vez hay más pruebas de que la LTP también puede estar implicada de forma crucial en diversos problemas, como los déficits de memoria y los trastornos del dolor.
Bliss y Lømo no volvieron a escribir juntos ningún artículo de investigación. De hecho, pronto dejarían de trabajar sobre la LTP: Bliss durante aproximadamente una década, Lømo durante el resto de su vida. Aunque los investigadores sabían que habían descubierto algo importante, al principio el artículo «no tuvo gran repercusión», dice Bliss.
A principios de la década de 1970, el neurocientífico Eric Kandel había demostrado que algunas formas sencillas de aprendizaje podían explicarse por cambios químicos en las sinapsis, al menos en una especie de babosa marina. Pero los científicos aún no sabían si esos descubrimientos eran aplicables a los mamíferos o si podían explicar tipos de aprendizaje más complejos y duraderos, como la formación de recuerdos que pueden durar años.
Los orígenes de la memoria
Lømo descubrió la LTP mientras buscaba otra cosa. En Oslo estudiaba una región del cerebro llamada hipocampo que, según algunos indicios, era clave para el almacenamiento de recuerdos en los mamíferos. Lømo quería saber si los pulsos eléctricos repetidos, que imitan las señales neuronales, harían que las neuronas del hipocampo fueran más sensibles a la estimulación posterior, como sugerían estudios anteriores. Para averiguarlo, administró pulsos cronometrados de corriente eléctrica a las neuronas de conejos vivos. Para su sorpresa, las respuestas de las células aumentaron, a veces durante más de unos minutos. Pero el estudio de estos efectos duraderos requería mucho tiempo, y él tenía mucho trabajo por hacer.
Pero entonces llegó a Oslo el neurocientífico británico Tim Bliss. Durante sus estudios de doctorado en la Universidad McGill de Canadá, había intentado en vano encontrar un fenómeno similar en el cerebro de los gatos. Así que cuando se enteró del intrigante descubrimiento de Lømo, le convenció de que liberara un día a la semana para seguir explorándolo.
Utilizaron un osciloscopio, que mostraba las respuestas eléctricas de las neuronas en forma de onda. Fotografiaban cada respuesta para su posterior análisis, lo que les permitía comparar la actividad de una neurona que habían dejado sola con otra que habían estimulado con frecuencia.
Las películas se revelaban en el Instituto de Neurofisiología, en pleno centro de Oslo, donde ambos trabajaban, y luego se colgaban para que se secaran en la escalera, colgando desde el piso superior hasta el sótano. Después, se sentaban ante una caja de luz y utilizaban papel impreso con cuadrados de tamaño milimétrico para medir y comparar el tamaño de las respuestas que habían fotografiado.
© Tim VernimmenTim Bliss (izquierda) y Terje Lømo (derecha), los primeros en descubrir y describir la LTP, observan una vieja película del tipo que utilizaban para registrar la actividad neuronal en sus primeros experimentos.
«Oh, fue fantástico», dice Lømo. «Y estábamos tan emocionados», añade Bliss. Pero Bliss y Lømo aún no estaban listos para publicar: primero querían comprender mejor sus hallazgos. Así que cuando ambos se trasladaron a Londres para trabajar en instituciones diferentes, continuaron allí sus tertulias semanales. Pero, para su consternación, fueron incapaces de recrear sus resultados iniciales. Y cuando Lømo regresó a Oslo en 1971, para intentarlo de nuevo en el laboratorio original, los experimentos tampoco funcionaron allí.
Tras años de reflexión, ahora están de acuerdo en que los conejos que utilizaron en la segunda serie de experimentos probablemente estaban estresados. Ahora se sabe que el estrés aumenta la LTP en algunas partes del hipocampo pero la suprime en otras, incluida la región donde Lømo y Bliss midieron la actividad de las neuronas, dice Lømo.
Replicar sus primeros resultados resultó tan difícil que Lømo decidió cambiar de rumbo y estudiar cómo interactúan las neuronas con los músculos. Bliss, por su parte, tuvo cierto éxito al demostrar la LTP en conejos que no estaban sedados durante el experimento, sino despiertos, con los electrodos implantados en el cerebro. Fue el colaborador de Bliss en este trabajo, Tony Gardner-Medwin, quien presionó para que los dos estudios se publicaran consecutivamente, en 1973. Tras años de postergación, Bliss y Lømo publicaron su artículo.
Mecanismos de aprendizaje
Al principio, el fenómeno que descubrieron Bliss y Lømo «no tenía la audiencia que tiene ahora», dice Mark Bear, neurocientífico del Instituto Tecnológico de Massachusetts. Cuando Bear cursó sus estudios de posgrado en 1979, añade, la LTP «aún no aparecía en los libros de texto». Pero un pequeño pero creciente número de investigadores estaban intrigados.
A principios de la década de 1980, varios avances tecnológicos habían hecho más asequible el estudio de la LTP. Por ejemplo, utilizando rodajas de hipocampo que podían mantenerse vivas fuera del cerebro, los investigadores podían utilizar fármacos para bloquear o activar distintas proteínas que poblaban la sinapsis y averiguar cómo ello afectaba a la LTP.
El método reveló que dos receptores, proteínas especializadas en la transmisión de señales a través de membranas, situados en el exterior de las células nerviosas eran necesarios para que se produjera la LTP. Se les denominó receptores AMPA y NMDA por las moléculas artificiales que los investigadores utilizaron para activarlos. El trabajo también reveló que la liberación de una molécula llamada glutamato desde la neurona emisora era un paso crucial para producir LTP en muchas sinapsis del hipocampo.
Una vez identificadas estas moléculas clave, los científicos empezaron a comprobar si bloquear o potenciar la LTP afectaba al aprendizaje en animales de laboratorio. En una importante serie de experimentos realizados en la década de 1980, por ejemplo, el neurocientífico Richard Morris demostró que administrar a las ratas un fármaco que bloquea el receptor NMDA merma su capacidad para aprender a recorrer un laberinto que las ratas no tratadas pueden resolver fácilmente - y que en el hipocampo se producen cambios en las sinapsis como los observados con la LTP cuando los roedores no tratados aprenden.
Sin embargo, aún no estaba clara la secuencia de acontecimientos moleculares que inducen y mantienen la LTP, ni si los cambios clave se producen en la neurona que envía la señal o en la célula receptora. Surgió la controversia. «Los grandes egos entraron en el campo», dice Bliss. «Y a los grandes egos les van las grandes preguntas», añade Lømo. Bear, que no participó en esta discusión, aún recuerda conversaciones en un telesilla con investigadores de la LTP en una conferencia de invierno. Los científicos estuvieron «criticando a los otros hasta la cima de la montaña porque cada uno tenía una visión diferente de lo que estaba pasando», dice.
Conexiones en el hipocampo
Al final, resultó que ambas partes tenían razón. La LTP comienza en la neurona receptora, pero, en la mayoría de los casos, rápidamente se suceden cambios en la neurona emisora. Excepciones aparte, esto es lo que suele ocurrir en una sinapsis que se refuerza con el uso repetido, al menos en una zona bien estudiada del hipocampo llamada CA1, implicada en la formación y recuperación de recuerdos espaciales.
© Knowable MagazineUna señal eléctrica que viaja a través de una neurona (la neurona emisora) provoca la liberación de glutamato químico en la unión o sinapsis con una segunda neurona (la neurona receptora).
© Knowable MagazineLas moléculas de glutamato se adhieren a unas proteínas llamadas receptores AMPA en la superficie de la neurona receptora. Esto abre un canal en el interior de los receptores AMPA, permitiendo que los iones de sodio cargados positivamente fluyan hacia el interior de la célula. La entrada de iones de sodio reduce la diferencia de carga eléctrica entre ambos lados de la membrana (es decir, despolariza la membrana).
© Knowable MagazineA medida que la neurona receptora se carga más positivamente, una segunda proteína -el receptor NMDA- se abre, permitiendo la entrada de iones de calcio positivos. La despolarización aumenta. A partir de cierto umbral, la neurona receptora dispara su propia señal eléctrica.
© Knowable MagazineSi estos acontecimientos se producen con frecuencia, la célula receptora responde aumentando los receptores AMPA de su superficie, lo que la hace más sensible al glutamato. La célula emisora también aumenta la cantidad de glutamato que libera. Juntos, estos cambios refuerzan la respuesta de la neurona receptora a la neurona emisora, un fenómeno denominado potenciación a largo plazo (LTP).
Aprendizaje en la sinapsis
Aún quedan muchos interrogantes sobre el papel de la LTP en el aprendizaje y la memoria, especialmente en humanos, que son más difíciles de estudiar que los conejos y las ratas. Pero el estudio de Bliss y Lømo de 1973 dio lugar a todo un campo de investigación dedicado a comprender los mecanismos de la LTP.
Poco después de que Bliss y Lømo revelaran sus hallazgos en la década de 1970, por ejemplo, una pionera en este campo, la difunta neurocientífica Eva Fifková, de la Universidad de Colorado, empezó a estudiar la LTP con microscopía electrónica, que utiliza haces de electrones para producir una imagen muy ampliada de un objeto. «Después de inducir la LTP, congelaba rápidamente el cerebro, lo cortaba en rodajas, hacía fotografías y las imprimía en papel», explica Kristen Harris, neurocientífica de la Universidad de Texas en Austin.
Fifková se interesó por las espinas que crecen en las diminutas protuberancias en forma de árbol que tachonan la superficie de las neuronas y les permiten recibir señales de otras células. Estas llamadas espinas dendríticas tienen formas diversas, desde seta hasta espina, y son las responsables de establecer nuevas conexiones entre neuronas.
Recortando espinas de las fotografías y pesando los fragmentos de papel resultantes, Fifková pudo comparar el tamaño de las espinas que participaban en la LTP con las que no. Descubrió que la LTP hacía crecer visiblemente las espinas. La siguiente pregunta lógica: ¿por qué? - «inspiró toda mi carrera», dice Harris. «Llevo trabajando en esto desde entonces».
Mediante la creación de reconstrucciones digitales tridimensionales de las espinas dendríticas, Harris y sus colegas han confirmado que la LTP hace crecer las espinas dendríticas. Este crecimiento es importante, porque crea espacio dentro de la célula para la elaborada maquinaria bioquímica necesaria para mantener la LTP.
Si le cuesta visualizar cómo funcionan las sinapsis, este vídeo le ayudará.
Crédito: Instituto Salk
Las sinapsis suelen estar situadas a cientos de micrómetros de la parte central de la neurona, donde tiene lugar la mayor parte de la fabricación de proteínas de la célula. Mantener la LTP requiere ensamblar nuevas fábricas locales que puedan construir las proteínas necesarias para ese mantenimiento, como los receptores AMPA. Se necesita tiempo para producir y ensamblar las numerosas moléculas necesarias para el crecimiento y el fortalecimiento de la sinapsis, lo que puede explicar por qué aprendemos mejor de cosas que encontramos repetidamente, idealmente con algún tiempo entre ellas, explica Harris. «Con cada repetición, las conexiones se hacen más fuertes».
Mientras investigadores como Harris tratan de comprender la maquinaria molecular precisa que subyace a la LTP, otros han seguido conectando esta investigación básica con el aprendizaje y la memoria en animales. Bear y su equipo del MIT, por ejemplo, fueron los primeros en demostrar que la LTP interviene en la formación de recuerdos de miedo en ratones. En un experimento realizado en 2006, entrenaron a ratones para evitar una zona oscura en la que previamente habían recibido una descarga eléctrica en las patas. Mientras tanto, utilizaron un electrodo para registrar cómo respondían las neuronas del hipocampo. «En efecto, había LTP», dice Bear: después del aprendizaje, las neuronas de los roedores se comportaban de forma similar a las neuronas que experimentaban LTP en rodajas de hipocampo.
Cuando el aprendizaje duele
Entender cómo contribuye la LTP a los recuerdos de miedo y dolor podría aclarar las causas de los trastornos de ansiedad y el dolor crónico y, potencialmente, apuntar a mejores tratamientos. El dolor es crucial para la supervivencia de los animales, ya que es una señal de daño corporal. «Y es una experiencia de aprendizaje», afirma Michael Salter, neurocientífico del Hospital para Niños Enfermos de Toronto. «Ponemos la mano en el fuego y pensamos: 'Ay, no debería volver a hacerlo'».
En las últimas décadas, los investigadores han descubierto que la LTP no se limita al hipocampo, sino que también se produce en otras partes del cerebro, como la amígdala, que procesa el miedo, y la corteza cerebral, la parte del cerebro responsable de la percepción y el razonamiento. Y aunque los mecanismos difieren, la LTP también puede producirse en otras partes del sistema nervioso, incluida la médula espinal, añade Salter. «Mucha gente en el campo del dolor», dice, "diría que la LTP en ciertas áreas cerebrales e incluso en la médula espinal puede estar implicada en el dolor crónico". Aunque no se trata de «LTP de libro de texto», añade, «en la médula espinal es potenciación, sin duda, y el receptor NMDA está definitivamente implicado.»
Entender cómo contribuye la LTP a los recuerdos de miedo y dolor podría esclarecer las causas de los trastornos de ansiedad y el dolor crónico, y potencialmente apuntar a mejores tratamientos.
Hasta donde saben los científicos, puede producirse alguna forma de LTP en la mayoría de las sinapsis del sistema nervioso central. Salter cree que en algunos casos, cuando el dolor se vuelve crónico, puede estar causado por la LTP en las neuronas transmisoras del dolor - un tipo de dolor que ya no cumple su función protectora original. Se está buscando una forma de eliminar el dolor crónico sin adormecer el dolor protector que necesitamos para mantenernos a salvo. Aun así, dado el amplio papel del receptor NMDA en la coordinación de la actividad neuronal en todo el cuerpo, las intervenciones son difíciles. El anestésico ketamina bloquea el receptor NMDA, por ejemplo, pero puede tener graves efectos secundarios. Se espera que la búsqueda de nuevas formas de actuar sobre distintas partes del receptor NMDA pueda conducir a tratamientos más precisos.
Otros científicos están estudiando formas de aprovechar nuestro conocimiento de la LTP para restaurar o preservar la memoria en la demencia, reducir la ansiedad o incluso mejorar el aprendizaje en todos nosotros. Sin embargo, dado el papel central de la LTP en tantas cosas diferentes que hacemos, las terapias tendrán que probarse cuidadosamente, y el diablo estará en los detalles, dice Lømo. «Yo diría que cualquier tratamiento realmente específico está bastante lejos en el futuro».
El irritante problema de la pérdida de memoria en la demencia, por ejemplo, puede requerir una mejor comprensión de los tipos de recuerdos de los que depende nuestra vida y de cómo la LTP contribuye a ellos, afirma Salter. «¿Cuáles son las sinapsis precisas en las que se produce la LTP que codifica esos recuerdos? No creo que hayamos respondido a eso todavía, pero creo que es algo a lo que podemos aspirar».
Bliss está de acuerdo. «El peso de la evidencia sugiere que la LTP es fundamental para la fisiología del almacenamiento de la memoria. Pero poner los puntos sobre las íes es una empresa de investigación en curso».
Tim Vernimmen
Tim Vernimmen es un periodista científico belga. Estudió Biología en la Universidad de Gante y escribe sobre todo lo vivo, preferiblemente desde una posición en la que puede verlo retorcerse con sus propios ojos. Sus artículos se han publicado en los periódicos De Standaard y De Morgen, la revista mensual Bodytalk, la revista científica EOS y el semanario Knack.
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