El aumento de las infecciones bacterianas resistentes a los medicamentos es uno de los problemas sanitarios más graves del mundo, y se calcula que causará 10 millones de muertes anuales para el año 2050. Algunos de los patógenos bacterianos más virulentos y resistentes a los antibióticos son la principal causa de infecciones hospitalarias potencialmente mortales, especialmente peligrosas para los pacientes inmunodeprimidos y en estado crítico. La síntesis tradicional y continua de antibióticos simplemente no podrá seguir el ritmo de la evolución de las bacterias.
© University of PennsylvaniaLos péptidos antimicrobianos que estudiaron los investigadores están "encriptados" en el sentido de que están contenidos en la apolipoproteína B, una proteína del plasma sanguíneo que no interviene directamente en la respuesta inmunitaria, pero que normalmente no se expresa por sí sola.
Un estudio reciente sobre la búsqueda de péptidos codificados con propiedades antimicrobianas en el proteoma humano ha localizado antibióticos de origen natural dentro de nuestro propio cuerpo. Utilizando un algoritmo para localizar secuencias específicas en nuestro código de proteínas, un equipo de investigadores de Pensilvania junto con sus colaboradores, dirigidos por César de la Fuente, Profesor Adjunto Presidencial de Psiquiatría, Bioingeniería, Microbiología e Ingeniería Química y Biomolecular, y Marcelo Torres, postdoctorante en el laboratorio de de la Fuente, fueron capaces de localizar nuevos péptidos, o cadenas de aminoácidos, que cuando se escinden, indican su potencial para defenderse de las bacterias dañinas.
Ahora, en un nuevo estudio publicado en ACS Nano, el equipo junto con Angela Cesaro, autora principal y posdoctorada en el laboratorio de de la Fuente, han identificado tres péptidos antimicrobianos distintos derivados de una proteína del plasma humano y han demostrado sus capacidades en modelos de ratón. Angela Cesaro realizó gran parte de las actividades durante su doctorado bajo la supervisión de la autora correspondiente, la profesora Angela Arciello, de la Universidad de Nápoles Federico II. El estudio en colaboración incluye también a la Utrecht University, en los Países Bajos.
"Identificamos el sistema cardiovascular como un punto caliente para potenciales antimicrobianos utilizando un enfoque algorítmico", dice de la Fuente. "Luego nos fijamos más en una proteína específica del plasma".
La apolipoproteína B es una proteína del plasma sanguíneo que transporta lípidos, como el colesterol, por todo el organismo. Sin embargo, cuando esta proteína se descompone, sus bloques de construcción peptídicos presentan funciones totalmente diferentes.
Utilizando su algoritmo, el equipo aisló tres péptidos de la apolipoproteína B y probó su capacidad para defenderse de diferentes tipos de bacterias, incluidas las que causan infecciones por estafilococo y neumonía.
Cada uno de los tres péptidos fue capaz de penetrar en la membrana citoplasmática de la bacteria, matar la célula e impedir el crecimiento de las biopelículas. Además, cuando se utilizaron junto con otros o con antibióticos farmacéuticos, su efecto antibiótico aumentó significativamente, requiriendo una dosis menor para combatir la infección.
El equipo también evaluó si estos péptidos promueven la resistencia a los antibióticos en estas bacterias.
"Hay muchas formas en que nuestras células inmunitarias y los péptidos antimicrobianos atacan y combaten la infección bacteriana", dice de la Fuente. "Lo que es único en los péptidos que estamos examinando es su capacidad para atacar la membrana bacteriana, una estructura que requiere múltiples genes para construirse y mantenerse. Los antibióticos típicos sólo se dirigen a un gen o aspecto de las células bacterianas, lo que hace que sea relativamente fácil que las bacterias desarrollen resistencia, por lo que los antimicrobianos como los péptidos que describimos aquí, que atacan múltiples objetivos a la vez, tienen más éxito a la hora de impedir la resistencia bacteriana."
"En el experimento de evolución de la resistencia que realizamos en nuestro laboratorio, fue sorprendente ver la rapidez con la que se seleccionan nuevas bacterias resistentes a los antibióticos comunes y, por el contrario, cómo los péptidos encriptados descubiertos dentro del plasma no conducen a este tipo de selección", dice Cesaro. "Este comportamiento podría derivar de un mecanismo de defensa del huésped desarrollado en los humanos y conservado evolutivamente a lo largo del tiempo. Este trabajo abre nuevas vías para el descubrimiento de antimicrobianos en proteínas no relacionadas con el sistema inmunitario y esto es muy emocionante ya que en la actualidad se necesitan urgentemente nuevos antibióticos."
De hecho, son las propiedades fisicoquímicas de la propia membrana bacteriana las que permiten que los péptidos tengan tanto éxito en esta lucha.
"Los péptidos actúan rápidamente sobre las membranas de las bacterias invasoras a través de diferentes mecanismos", dice Torres. "En este caso, las membranas bacterianas actúan como imanes, atrayendo a los péptidos antimicrobianos, y como estas propiedades de las membranas son complejas y no pueden alterarse fácilmente para evitar la atracción de los péptidos, las bacterias son, en consecuencia, vencidas por los péptidos antimicrobianos y destruidas, con múltiples obstáculos en el camino para desarrollar cualquier resistencia en la siguiente generación."
Al eliminar el potencial de resistencia, estos péptidos podrían utilizarse como antibióticos para una amplia gama de infecciones bacterianas y seguir siendo eficaces durante más tiempo que los antibióticos tradicionales.
Por último, a fin de aumentar la estabilidad para probar la función antimicrobiana in vivo, se diseñó, sintetizó y utilizó un péptido en un modelo de ratón. El experimento mostró una infección bacteriana de la piel tratada con el péptido sintético basado en los antibióticos naturales identificados de la Apolipoproteína B, que fue capaz de erradicar la infección en cuatro días con una sola dosis.
"La sangre era un lugar claro para buscar péptidos encriptados según el algoritmo, y estos resultados proporcionan un vínculo entre las proteínas plasmáticas humanas y nuestra inmunidad innata", dice de la Fuente. "Seguimos buscando estos péptidos más allá de la sangre, en todos los demás sitios del cuerpo para proporcionar ese vínculo con los sistemas nervioso, digestivo e inmunitario también".
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